Un nuovo approccio blocca l'adattamento delle cellule tumorali e raddoppia l'efficacia della chemioterapia

Con un approccio completamente nuovo al trattamento del cancro, gli ingegneri biomedici della Northwestern University hanno raddoppiato l'efficacia della chemioterapia in un esperimento sugli animali.

Invece di attaccare direttamente il cancro, questa strategia unica impedisce alle cellule tumorali di evolversi e diventare resistenti ai trattamenti, rendendo la malattia più suscettibile ai farmaci esistenti. Questo approccio non solo ha virtualmente eradicato la malattia nelle colture cellulari, ma ha anche migliorato significativamente l'efficacia della chemioterapia nei modelli murini di carcinoma ovarico.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.

"Le cellule tumorali sono ottime adattatrici", afferma Vadim Backman della Northwestern University, che ha guidato lo studio. "Possono adattarsi praticamente a qualsiasi cosa. Prima imparano a eludere il sistema immunitario. Poi imparano a resistere alla chemioterapia, all'immunoterapia e alle radiazioni. Quando diventano resistenti a questi trattamenti, vivono più a lungo e acquisiscono nuove mutazioni. Non volevamo uccidere direttamente le cellule tumorali. Volevamo privarle del loro superpotere: la loro innata capacità di adattarsi, cambiare e sfuggire ai trattamenti".

Backman è professore di Ingegneria Biomedica e Medicina presso la McCormick School of Engineering della Northwestern University, dove dirige il Center for Physical Genomics and Engineering. È anche membro del Robert H. Leury Comprehensive Cancer Center, dell'Institute for the Chemistry of Life Processes e dell'International Nanoscience Institute.

La cromatina è la chiave per la sopravvivenza al cancro

Il cancro ha molte caratteristiche distintive, ma una caratteristica le sottende tutte: la sua instancabile capacità di sopravvivere. Anche quando il sistema immunitario e trattamenti medici aggressivi attaccano un tumore, questo può ridursi o rallentare la sua crescita, ma raramente scompare completamente. Sebbene le mutazioni genetiche contribuiscano alla resistenza, queste mutazioni si verificano troppo lentamente per spiegare la rapida risposta delle cellule tumorali allo stress.

In una serie di studi, il team di Backman ha scoperto un meccanismo fondamentale che spiega questa capacità. La complessa organizzazione del materiale genetico, la cromatina, determina la capacità del cancro di adattarsi e sopravvivere anche ai farmaci più potenti.

La cromatina, un gruppo di macromolecole che include DNA, RNA e proteine, determina quali geni vengono repressi e quali espressi. Per condensare i due metri di DNA che compongono il genoma in uno spazio di appena un centesimo di millimetro all'interno del nucleo cellulare, la cromatina è estremamente compatta.

Combinando imaging, modellazione, analisi dei sistemi ed esperimenti in vivo, il team di Backman ha scoperto che l'architettura 3D di questo pacchetto non solo controlla quali geni vengono attivati e come le cellule rispondono allo stress, ma consente anche alle cellule di codificare fisicamente una "memoria" di modelli di trascrizione genica nella geometria del pacchetto stesso.

La disposizione tridimensionale del genoma agisce come un sistema di autoapprendimento, simile a un algoritmo di apprendimento automatico. Man mano che "apprende", questa disposizione viene costantemente riorganizzata in migliaia di domini nanoscopici di impacchettamento della cromatina. Ogni dominio memorizza una parte della memoria trascrizionale della cellula, che ne determina il funzionamento.

Riprogrammazione della cromatina per migliorare la chemioterapia

Nel nuovo studio, Backman e i suoi colleghi hanno sviluppato un modello computazionale che utilizza principi fisici per analizzare come l'impacchettamento della cromatina influenzi la probabilità di sopravvivenza di una cellula tumorale alla chemioterapia. Applicando il modello a diversi tipi di cellule tumorali e classi di farmaci chemioterapici, il team ha scoperto che era in grado di prevedere con precisione la sopravvivenza cellulare, anche prima dell'inizio del trattamento.

Poiché l'impacchettamento della cromatina è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule tumorali, gli scienziati si sono chiesti: cosa succederebbe se l'architettura dell'impacchettamento venisse alterata? Invece di creare nuovi farmaci, hanno analizzato centinaia di farmaci esistenti per trovare candidati in grado di modificare l'ambiente fisico all'interno dei nuclei cellulari e influenzare l'impacchettamento della cromatina.

Alla fine, il team ha scelto il celecoxib, un farmaco antinfiammatorio approvato dalla FDA, già utilizzato per trattare l'artrite e le malattie cardiovascolari e che, come effetto collaterale, altera l'impacchettamento della cromatina.

Risultati sperimentali

Combinando il celecoxib con la chemioterapia standard, i ricercatori hanno osservato un aumento significativo del numero di cellule tumorali morte.

Nei modelli murini di tumore ovarico, una combinazione di paclitaxel (un comune farmaco chemioterapico) e celecoxib ha ridotto il tasso di adattamento delle cellule cancerose e migliorato la soppressione della crescita tumorale, superando l'effetto del solo paclitaxel.

"Quando abbiamo utilizzato una bassa dose di chemioterapia, i tumori hanno continuato a crescere. Ma una volta aggiunto un candidato TPR (regolatore della plasticità trascrizionale) alla chemioterapia, abbiamo osservato un'inibizione della crescita molto più significativa. L'efficacia è raddoppiata", ha affermato Backman.

Possibili prospettive

Questa strategia potrebbe consentire ai medici di utilizzare dosi inferiori di chemioterapia, riducendo gli effetti collaterali gravi. Ciò migliorerebbe significativamente il comfort dei pazienti e la loro esperienza nel trattamento del cancro.

Backman ritiene che la riprogrammazione della cromatina potrebbe essere la chiave per curare altre malattie complesse, tra cui quelle cardiovascolari e neurodegenerative.