La radioterapia aiuta a superare la resistenza all'immunoterapia in alcuni tumori

Secondo un nuovo studio condotto dagli scienziati del Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e il Netherlands Cancer Institute, la radioterapia attiva il sistema immunitario e rende suscettibili al trattamento alcuni tumori resistenti all'immunoterapia, con conseguenti esiti positivi per i pazienti.

In uno studio pubblicato sulla rivista Nature Cancer, gli scienziati hanno esaminato in dettaglio la biologia molecolare del carcinoma polmonare non a piccole cellule per scoprire cosa accade a livello cellulare e molecolare nel tempo quando il cancro viene trattato con radioterapia seguita da immunoterapia o solo con immunoterapia.

Hanno scoperto che la radioterapia combinata con l'immunoterapia induceva una risposta immunitaria antitumorale sistemica nel cancro polmonare, che in genere non risponde all'immunoterapia. La terapia combinata ha anche mostrato un miglioramento della risposta clinica nei pazienti i cui tumori mostravano segni di resistenza all'immunoterapia.

Dal punto di vista clinico, i risultati suggeriscono che la radioterapia potrebbe aiutare a superare la resistenza all'immunoterapia in alcuni pazienti.

"Per un sottoinsieme di tumori polmonari in cui in genere non ci aspettiamo una risposta terapeutica, la radioterapia può essere particolarmente efficace nell'aiutare a superare la resistenza primaria all'immunoterapia; questo potrebbe applicarsi anche alla resistenza acquisita", ha affermato l'autore principale dello studio, Valsamo ("Elsa") Anagnostou, MD, PhD, co-direttore del programma sui tumori del tratto aereo e digerente superiore, direttore del Thoracic Oncology Bioarchives, capo del Precision Oncology Analytics Group, co-direttore del Molecular Oncology Panel e co-direttore del Johns Hopkins University Center for Precision Medicine in Lung Cancer.

Da tempo gli scienziati cercano di comprendere meglio perché alcuni tumori diventano resistenti all'immunoterapia (una strategia di trattamento che sfrutta il sistema immunitario dell'organismo per combattere le cellule tumorali) e come interrompere tale resistenza.

La radioterapia è stata proposta come possibile metodo per indurre una risposta immunitaria sistemica attraverso un fenomeno unico chiamato effetto abscopale.

Le radiazioni sulla sede del tumore primario in genere uccidono le cellule tumorali e ne rilasciano il contenuto nel microambiente locale. Talvolta il sistema immunitario riconosce questo contenuto, "apprende" l'impronta molecolare del tumore e quindi attiva le cellule immunitarie in tutto il corpo per attaccare le cellule tumorali in altre aree del tumore non colpite dalle radiazioni, comprese quelle lontane dalla sede primaria.

Grazie a questo effetto, la radioterapia potrebbe potenzialmente migliorare l'efficacia dell'immunoterapia contro il cancro anche in aree non irradiate. Tuttavia, si sa ancora poco sulla biologia molecolare dell'effetto abscopale o su come prevedere quando e in quali pazienti si verificherà.

Per studiare questo fenomeno, Anagnostou e i suoi colleghi hanno ottenuto campioni da pazienti affetti da tumore al polmone in momenti diversi del trattamento e da diverse parti del corpo, non solo dal tumore primario.

Hanno collaborato con Willemijn Thielen e Paul Baas del Netherlands Cancer Institute, che stavano conducendo uno studio clinico di fase II per esaminare gli effetti della radioterapia seguita dall'immunoterapia, in particolare con l'inibitore PD-1 pembrolizumab.

Con l'aiuto di Thielen e Baas, il team di Anagnostou ha analizzato 293 campioni di sangue e tumori di 72 pazienti, prelevati all'inizio e da tre a sei settimane dopo l'inizio del trattamento. I pazienti del gruppo di controllo hanno ricevuto solo immunoterapia, mentre il gruppo sperimentale ha ricevuto radioterapia seguita da immunoterapia.

Il team ha quindi eseguito analisi multi-omiche sui campioni, ovvero ha combinato una varietà di strumenti "-omici", tra cui genomica, trascrittomica e vari test cellulari, per caratterizzare in modo approfondito ciò che stava accadendo al sistema immunitario a livello sistemico e nel microambiente locale dei tumori che non erano direttamente esposti alle radiazioni.

In particolare, il team si è concentrato sui tumori immunologicamente "freddi", ovvero tumori che in genere non rispondono all'immunoterapia. Questi tumori possono essere identificati da alcuni biomarcatori: basso carico mutazionale, assenza di espressione della proteina PD-L1 o presenza di mutazioni nella via di segnalazione di Wnt.

Dopo la radioterapia e l'immunoterapia, il team ha scoperto che i tumori "freddi", ovvero quelli lontani dal sito di irradiazione, hanno subito una significativa riorganizzazione del microambiente tumorale. Anagnostou descrive questo fenomeno come un "riscaldamento" dei tumori: una transizione da un'attività immunitaria bassa o assente a zone infiammate con marcata attività immunitaria, inclusa un'espansione di popolazioni di cellule T nuove e preesistenti.

"I nostri risultati evidenziano come le radiazioni possano potenziare la risposta immunitaria antitumorale sistemica nel cancro al polmone, che difficilmente risponderebbe alla sola immunoterapia", ha affermato l'autore principale dello studio, Justin Huang, che ha guidato le analisi multiomiche.

"Il nostro lavoro evidenzia il valore della collaborazione internazionale e interdisciplinare nel trasferire le conoscenze sulla biologia del cancro a livello clinico". Huang ha ricevuto il premio Paul Ehrlich Research Award 2025 in riconoscimento delle scoperte rivoluzionarie di giovani ricercatori e dei loro supervisori presso la Johns Hopkins University School of Medicine.

In collaborazione con Kelly Smith, PhD, professore associato di oncologia presso il Kimmel Cancer Center e ricercatore presso il Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, il team di Anagnostou si è concentrato sui pazienti che avevano ottenuto una sopravvivenza a lungo termine con la combinazione di radioterapia e immunoterapia e ha eseguito un test funzionale per vedere cosa facevano i linfociti T di questi pazienti nell'organismo.

Nelle colture cellulari, hanno confermato che le cellule T espanse nei pazienti sottoposti a radioterapia e immunoterapia riconoscevano effettivamente neoantigeni specifici associati a mutazioni nei tumori dei pazienti.

Infine, monitorando i risultati dei pazienti nella sperimentazione clinica, il team ha notato che i pazienti con tumori immunologicamente freddi che erano stati "riscaldati" dalla radioterapia avevano ottenuto risultati terapeutici migliori rispetto a quelli che non avevano ricevuto la radioterapia.

"È stato incredibilmente entusiasmante e ha davvero coronato l'intero processo", afferma Anagnostou. "Non solo abbiamo documentato l'effetto abscopale, ma abbiamo anche collegato la risposta immunitaria agli esiti clinici in tumori che in genere non dovrebbero rispondere all'immunoterapia".

Utilizzando campioni provenienti dalle stesse coorti di pazienti, il team sta ora lavorando per mappare la risposta dell'organismo all'immunoterapia rilevando il DNA tumorale circolante (ctDNA) nel sangue. Il lavoro è stato presentato il 28 aprile al convegno annuale dell'American Association for Cancer Research a Chicago.