Meccanismi alla base della formazione di cicatrici cheloidi e ipertrofiche

La carenza di uno qualsiasi dei componenti necessari per l'attuazione di un'infiammazione "protettiva" e fisiologica può prolungare questo processo e portarlo a un livello "inadeguato". In caso di infezione secondaria che si aggiunge alla lesione, in un contesto di ridotta immunità, endocrinopatie e altri fattori predisponenti, si verifica la cronicizzazione del processo infiammatorio, che porta a una disrigenerazione del tessuto connettivo del derma, a un accumulo sbilanciato di componenti macromolecolari del tessuto connettivo con la formazione di cheloidi e cicatrici ipertrofiche, che spesso si combinano in un gruppo di cicatrici patologiche. Le lesioni profonde di un'ampia area, soprattutto dopo ustioni termiche e chimiche, con parziale distruzione degli annessi cutanei, sono tra le più pericolose in termini di comparsa di cicatrici patologiche. Il processo di riparazione in questo tipo di lesione è complicato dall'assenza di frammenti uniformi della membrana basale con cheratinociti basali. Tali lesioni si verificano in caso di ustioni di grado IIIa e IIIb: in caso di dermoabrasione chirurgica profonda, ad esempio dopo la rimozione di un tatuaggio; in caso di ferite riportate durante azioni militari, in casa o sul lavoro. In questi casi, l'epitelizzazione è lenta e dovuta principalmente alla conservazione delle cellule epiteliali dei resti dei follicoli piliferi o delle ghiandole sebacee e sudoripare. Inoltre, tali lesioni portano a una diminuzione della reattività generale dell'organismo, dell'immunità locale e sono spesso accompagnate dall'aggiunta di un'infezione secondaria. La normale reazione infiammatoria si trasforma in un'infiammazione alterativa protratta, con un approfondimento del difetto cutaneo, accumulo di prodotti di decomposizione e radicali liberi nella ferita. Processi simili si verificano nella pelle con lesioni più profonde dello strato intermedio del derma, in cui persino i follicoli piliferi sono praticamente intatti. Se la lesione ha un'area estesa ed è accompagnata da un processo di infiammazione protratta dovuto all'aggiunta di un'infezione secondaria e alla presenza di un gran numero di tessuti distrutti, guarisce sempre per seconda intenzione. Inoltre, tali lesioni spesso non guariscono spontaneamente. È necessaria l'autodermoplastica. La guarigione di ampie superfici della ferita è lenta, accompagnata dalla formazione di granulazioni e da una reazione infiammatoria a lungo termine che va oltre l'infiammazione adeguata. L'ipossia e la microcircolazione alterata, dovute a un processo infiammatorio protratto, portano all'accumulo di detriti cutanei e mediatori dell'infiammazione nella ferita. I prodotti di decomposizione tissutale (autoantigeni) agiscono come stimolatori biologici della fibrogenesi e portano a uno squilibrio in questo sistema con la formazione di un gran numero di cellule fibroblastiche, caratterizzate da un metabolismo elevato. Inoltre, i periciti dei capillari distrutti si trasformano in fibroblasti. L'accumulo di fibroblasti funzionalmente attivi nel sito del processo patologico determina la natura di ulteriori alterazioni del tessuto cicatriziale. A causa della microcircolazione alterata,I macrofagi freschi smettono di entrare nel sito di infiammazione, sintetizzando attivamente la collagenasi: vengono creati i prerequisiti per l'accumulo di collagene. Tutto ciò porta a una crescita sbilanciata e a una formazione eccessiva di componenti macromolecolari del tessuto connettivo, in particolare collagene fibrillare, fibronectina, acido ialuronico e glicosamminoglicani solfatati, e a un aumento del contenuto di acqua legata. Inoltre, a un cambiamento nella morfologia delle fibre di collagene, si associa la manifestazione di legami crociati trifunzionali trasversali della piridinolina, caratteristici del collagene di tipo II del tessuto cartilagineo e del collagene di tipo I del tessuto osseo e dei tendini. Lo stress ossidativo che accompagna l'infiammazione cronica diventa un ulteriore fattore scatenante locale che stimola l'attività sintetica e proliferativa dei fibroblasti con aumento del metabolismo, causando una disrigenerazione del tessuto connettivo del derma con la formazione di cheloidi.

Pertanto, tutti i fattori sopra menzionati provocano e favoriscono una reazione infiammatoria inadeguata nella ferita; proliferazione patologica del tessuto connettivo con prevalenza, tra gli elementi cellulari, di cellule giovani, indifferenziate e funzionalmente attive, ad alto metabolismo, della serie dei fibroblasti, nonché di fibroblasti patologici giganti funzionalmente attivi, con un elevato livello di sintesi di collagene atipico e fattore di crescita trasformante beta. Nelle cicatrici ipertrofiche e cheloidee, la formazione di collagene prevale sulla sua degradazione a causa della carenza di collagenasi, con conseguente sviluppo di una fibrosi marcata. La carenza di acido ascorbico, oligoelementi (zinco, rame, ferro, cobalto, potassio, magnesio) e ossigeno, integrando il contesto locale sfavorevole, favorisce un processo infiammatorio a lungo termine, che peggiora la guarigione della ferita.

Oltre ai fattori patogenetici sopra menzionati che spiegano il meccanismo di formazione delle cicatrici patologiche, ce ne sono altri ancora poco studiati, come ad esempio i processi autoimmuni. Negli ultimi anni, utilizzando un immunodosaggio enzimatico in fase solida ad alta sensibilità, sono stati scoperti autoanticorpi naturali contro i mediatori dell'infiammazione e contro vari tipi di collagene, che potrebbero indicare il coinvolgimento dei processi autoimmuni nella rapida crescita del tessuto cicatriziale e nella formazione di cicatrici patologiche.

Riassumendo le cause locali note della comparsa di cicatrici non fisiologiche, dovremmo soffermarci anche su quelle generali.

Cause comuni che portano alla formazione di cheloidi.

Disfunzione del sistema endocrino. Lo stato funzionale della corteccia surrenale è di fondamentale importanza. Le cicatrici cheloidi si verificano spesso a causa dello stress. È noto che i corticosteroidi sono ormoni dello stress: inibiscono l'attività mitotica e sintetica delle cellule e in particolare dei fibroblasti, ma ne accelerano la differenziazione, inibendo così il processo di formazione del tessuto cicatriziale e prolungando la reazione infiammatoria nella ferita. L'esaurimento della corteccia surrenale dovuto a stress prolungato porta a una carenza di corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo dell'ipofisi, a un aumento della fibrogenesi e a un aumento del volume della cicatrice.

Gli ormoni tiroidei, i mineralcorticoidi, gli androgeni, l'ormone somatotropo e gli steroidi anabolizzanti stimolano il tessuto connettivo, aumentano l'attività mitotica e proliferativa delle sue cellule, migliorano la formazione di collagene e la formazione di tessuto di granulazione. L'eccesso di testosterone libero nel sangue, sotto l'azione dell'alfa-reduttasi, viene convertito in diidrotestosterone, che si lega ai recettori delle cellule epiteliali delle ghiandole sebacee e dei fibroblasti dermici, stimolandone l'attività proliferativa, mitotica e sintetica. Un aumento di questi ormoni può fungere da fattore predisponente per la crescita dei cheloidi.

La carenza di estrogeni contribuisce all'infiammazione cronica dovuta all'indebolimento dei processi riparativi e della formazione del collagene.

Riduzione della reattività complessiva

La riduzione dell'immunità generale e locale dovuta a malattie croniche e stress porta al deterioramento della funzione fagocitaria di leucociti e macrofagi e alla riduzione della produzione di immunoglobuline. Ciò porta all'accumulo di prodotti di decadimento, radicali liberi e agenti infettivi nella zona lesa; al deterioramento della microcircolazione e all'ipossia, che svolgono un ruolo importante nello sviluppo di un processo infiammatorio protratto.

Interruzione delle funzioni regolatrici del sistema nervoso centrale.

Di conseguenza, tutte le cause comuni che contribuiscono all'infiammazione prolungata portano allo sviluppo di processi sfavorevoli nella ferita e danno impulso a un aumento del numero di cellule fibroblastiche, alla comparsa di diverse popolazioni di fibroblasti con metabolismo aumentato, attività sintetica e proliferativa e, di conseguenza, a una fibrogenesi aumentata e prolungata.

Biochimica delle cicatrici cheloidi e ipertrofiche

La massa principale di una cicatrice cheloidea è costituita da fibre di collagene, costituite da proteine fibrillari - molecole di tropocollagene. È noto che la sintesi di collagene nei cheloidi è circa 20 volte superiore rispetto alla pelle normale e 8 volte superiore rispetto alle cicatrici ipertrofiche. Nelle cicatrici cheloidee giovani, il contenuto di collagene di tipo III è ridotto, mentre nelle cicatrici più vecchie questo indicatore è lo stesso delle cicatrici ipertrofiche. Il contenuto medio di legami crociati piridinici nel collagene cheloideo è 2 volte superiore rispetto al collagene delle cicatrici ipertrofiche. Nelle cicatrici ipertrofiche giovani, l'aumento del contenuto di catene beta del collagene entro 7 anni dalla lesione si avvicina ai valori della pelle normale, mentre nelle cicatrici cheloidee tale diminuzione non si nota.

Le cicatrici cheloidi contengono 4 volte più calcio rispetto alla pelle normale, un'elevata quantità di acido ialuronico e solfati di condroitina, considerati uno dei segni di un tessuto connettivo immaturo. La ricerca degli ultimi anni ha dimostrato che le cicatrici cheloidi e il sangue dei pazienti con cicatrici cheloidi contengono una quantità significativa di fattore di crescita trasformante (TGF-beta), composto da diverse molecole (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), che attivano la proliferazione e la differenziazione cellulare e stimolano la produzione di matrice extracellulare.

Poiché il tessuto cicatriziale è composto principalmente da fibre di collagene e la degradazione del collagene è innescata da enzimi altamente specializzati chiamati collagenasi tissutali, l'aspetto di una cicatrice dipende in larga misura dall'attività della collagenasi e dal rapporto collagene-collagenasi.

La collagenasi prodotta da fibroblasti e macrofagi scompone il collagene, ma i peptidi risultanti stimolano la sintesi di nuovo collagene nei fibroblasti. Di conseguenza, il rapporto collagene-collagenasi cambia a favore del collagene. In questo caso, se, a causa di disturbi del microcircolo, i nuovi macrofagi smettono di entrare nel sito di infiammazione e quelli vecchi perdono la capacità di secernere collagenasi, si crea un vero e proprio prerequisito per l'accumulo di collagene. La formazione di tessuto fibroso in questi casi segue un percorso diverso rispetto ai casi con cicatrici normali. L'attività dei fibroblasti patologici e funzionalmente attivi porta a un eccessivo accumulo di componenti macromolecolari del tessuto connettivo, in particolare collagene, fibronectina, acido ialuronico e glicosamminoglicani solfatati. Le peculiarità del microcircolo nel tessuto cicatriziale risultante contribuiscono all'accumulo di una grande quantità di acqua associata a queste molecole, che, in combinazione, conferisce il quadro clinico di una cicatrice cheloide o ipertrofica.

Le cicatrici ipertrofiche vengono spesso accomunate alle cicatrici cheloidi, poiché entrambe sono caratterizzate da un'eccessiva formazione di tessuto fibroso e si presentano a seguito di disturbi della microcircolazione, ipossia, infezioni secondarie e ridotta reattività immunologica locale, che in ultima analisi porta a una reazione infiammatoria prolungata e alla transizione da un'infiammazione fisiologica adeguata a una inadeguata. In alcuni pazienti si riscontrano endocrinopatie. Il quadro clinico e morfologico di questi due tipi di cicatrici ha molto in comune, ma presenta anche differenze significative. Anche la biochimica delle cicatrici ipertrofiche e cheloidi differisce, in particolare nel metabolismo del collagene, il che ci consente di affermare che le cicatrici ipertrofiche occupano una posizione intermedia nella classificazione delle cicatrici tra le cicatrici cheloidi e quelle fisiologiche.