AFP in gravidanza: analisi, tempistica e interpretazione

L'alfa-fetoproteina è una proteina sintetizzata dal feto e rilasciata nel flusso sanguigno materno in piccole quantità. Nel secondo trimestre, la misurazione dell'AFP sierica materna viene utilizzata per lo screening dei difetti aperti del tubo neurale, principalmente spina bifida e anencefalia. L'indicatore chiave è il MoM, o multiplo mediano per una data settimana di gravidanza. Ciò consente il confronto dei risultati tra le settimane e con metodi diversi. [1]

Lo screening dell'AFP non fornisce una diagnosi, ma modifica la probabilità di un difetto e suggerisce il passo successivo. Se il risultato è positivo, è necessaria la conferma mediante un'ecografia mirata e, se indicato, il test del liquido amniotico per l'AFP e l'acetilcolinesterasi. Le decisioni vengono prese in base all'età gestazionale, al livello di rischio e alla qualità dell'imaging. [2]

Le linee guida attuali raccomandano di offrire a tutte le donne in gravidanza un esame ecografico dell'anatomia del feto nel secondo trimestre, poiché difetti strutturali possono essere presenti anche in assenza di anomalie cromosomiche. Lo screening biochimico con AFP integra, ma non sostituisce, un esame ecografico di alta qualità. [3]

Quando e come si esegue il test AFP?

La finestra temporale ottimale per lo screening dell'AFP materna è di 16-18 settimane. È accettabile eseguire il test tra 15,0 e 20,9 settimane, ma la sensibilità diminuisce con la distanza dall'intervallo ottimale. Per un'interpretazione accurata in laboratorio, è necessaria una data precisa sul prelievo di sangue. [4]

Di solito non è richiesta alcuna preparazione particolare prima del test; il sangue viene prelevato da una vena. Il requisito fondamentale è compilare accuratamente il questionario, specificando le caratteristiche che influenzano il calcolo del MoM: peso corporeo, etnia, fumo, diabete prima della gravidanza e gravidanze multiple. La mancata compilazione aumenta il tasso di risultati falsi positivi. [5]

L'AFP viene utilizzata da sola per lo screening dei difetti aperti del tubo neurale o come parte di un test quadruplo insieme alla gonadotropina corionica umana, all'estriolo non coniugato e all'inibina A per valutare il rischio di anomalie cromosomiche nel secondo trimestre. Tuttavia, l'AFP espressa come MoM rimane il test definitivo per la valutazione dei difetti del tubo neurale. [6]

Tabella 1. Tempistica e organizzazione dello studio AFP

Parametro	Raccomandazioni
Tempo ottimale	16-18 settimane
Intervallo accettabile	15,0-20,9 settimane
Biomaterial	Sangue venoso materno
Cosa deve essere indicato	Settimana di gravidanza, peso corporeo, etnia, fumo, diabete pre-gravidanza, numero di feti
Sulla base delle linee guida cliniche e degli standard di laboratorio. [7]

Cosa mostra l'AFP nel secondo trimestre?

Livelli elevati di AFP materna sono associati a difetti aperti del tubo neurale. Il test è più efficace nel rilevare l'anencefalia e la spina bifida aperta, dove i livelli spesso superano significativamente la mediana per l'età gestazionale. La sensibilità è massima tra la 15a e la 18a settimana. [8]

Lo screening dell'AFP può anche aiutare a rilevare altri difetti fetali che causano la perdita di proteine nel liquido amniotico e nel sangue materno. Questi includono difetti della parete addominale anteriore e una serie di condizioni rare. Questi risultati richiedono un esame ecografico mirato per chiarire l'anatomia e la strategia di trattamento. [9]

Una riduzione dell'AFP è una componente del profilo di rischio del secondo trimestre per la trisomia 21 e viene utilizzata come parte del test quadruplo. In questo caso, il rischio di aneuploidia viene valutato utilizzando una combinazione di marcatori, non solo l'AFP. La decisione su ulteriori passaggi viene presa dopo aver integrato la valutazione clinica, l'ecografia e, se necessario, il test prenatale non invasivo per il DNA fetale. [10]

È importante comprendere i limiti di questo metodo: l'AFP nel sangue materno non è destinato a rilevare forme chiuse di difetti del midollo spinale. Un esame ecografico di alta qualità e l'analisi del liquido amniotico, quando indicati, vengono utilizzati per differenziare i tipi di difetti e confermare la diagnosi. [11]

Tabella 2. Significato biologico dei cambiamenti dell'AFP

Cambiamento nell'AFP	Possibili cause nel feto
Notevolmente elevato	Difetti aperti del tubo neurale, anencefalia
Moderatamente elevato	Difetti della parete addominale anteriore, parte dei disturbi placentari
Retrocesso	Contributo al profilo di rischio della trisomia 21 nel secondo trimestre
Secondo le revisioni e gli standard di laboratorio. [12]

Come leggere il risultato: soglie, MoM e casi speciali

I risultati vengono interpretati in MoM per una specifica settimana di gravidanza. Nella maggior parte dei programmi, la soglia per lo screening positivo per difetti aperti del tubo neurale nelle gravidanze singole è 2,0-2,5 MoM. Per le gravidanze gemellari, le soglie sono più elevate a causa dell'AFP fisiologicamente elevata. Le soglie specifiche sono determinate dal laboratorio. [13]

Spesso si utilizza un criterio di rischio per difetti aperti del tubo neurale di almeno 1 su 250 e una soglia assoluta di AFP di 2,5 MoM per le gravidanze singole. Per le pazienti con diabete pre-gravidanza e per le gravidanze gemellari, possono essere utilizzate altre soglie, tenendo conto degli aggiustamenti. Queste linee guida sono necessarie per mantenere un tasso stabile di falsi positivi. [14]

È importante ricordare che i livelli di AFP fluttuano con la settimana di gravidanza di circa il 10-15% a settimana, quindi qualsiasi errore di datazione altera il calcolo MoM. La verifica ecografica della data di gravidanza riduce i risultati falsi positivi e migliora l'accuratezza dell'interpretazione. [15]

Nel caso di una diminuzione dell'AFP nel secondo trimestre, non si tratta di difetti del tubo neurale, ma piuttosto di una componente del profilo di rischio quadruplo per la trisomia 21. Un rischio aumentato nel test quadruplo richiede la discussione di una tattica chiarificatrice, che può includere test prenatali non invasivi o diagnosi invasive. [16]

Tabella 3. Soglie di interpretazione utilizzate frequentemente

Situazione	Criteri per lo screening "positivo" per i difetti aperti del tubo neurale
Gravidanza singola	Rischio di almeno 1 su 250 e AFP ≥ 2,5 MoM
gravidanza gemellare	La soglia AFP è più alta, in genere intorno a 4,5-5,0 MoM, ed è determinata dal laboratorio.
Diabete mellito prima della gravidanza	In base alle linee guida di laboratorio, è possibile utilizzare una soglia di rischio inferiore o MoM.
Test del quadricipite e rischio di trisomia 21	L'AFP ridotto è incluso nel calcolo del rischio, la decisione si basa su un insieme di marcatori
Secondo le istruzioni e le linee guida di laboratorio. [17]

Fattori che influenzano il calcolo dell'AFP e del MoM

Il peso corporeo materno influenza le concentrazioni dei marcatori a causa dell'effetto di diluizione all'interno di un volume di distribuzione più ampio. Senza aggiustamento del peso, il MoM viene distorto e il tasso di falsi allarmi aumenta. Pertanto, l'aggiustamento del peso è lo standard per gli algoritmi di laboratorio. [18]

L'etnia, il fumo, il diabete pre-gravidanza e le gravidanze multiple alterano la distribuzione dell'AFP e vengono presi in considerazione nel calcolo del MoM. I modelli attuali utilizzano fattori di correzione convalidati per regolare l'influenza di questi fattori. [19]

La datazione accurata della gravidanza il giorno del prelievo del sangue è fondamentale. Un errore di 1-2 settimane può spostare significativamente la mediana prevista e trasformare un risultato normale in un falso positivo. Chiarire la datazione mediante un'ecografia precoce migliora significativamente l'accuratezza dell'interpretazione. [20]

I laboratori mantengono le proprie mediane e soglie settimanali in base alle proprie metodologie. Ciò garantisce prestazioni di screening coerenti con un tasso di falsi positivi mirato. Le differenze nelle metodologie devono essere prese in considerazione quando si trasferiscono i risultati tra laboratori. [21]

Tabella 4. Cosa viene corretto nel calcolo del MoM e perché

Fattore	Effetto sull'AFP	Perché è necessario l'emendamento?
Peso corporeo	Diminuzione della concentrazione nei pazienti più gravi	Eliminare l'effetto diluizione
Etnia	Differenze tra i livelli base	Comparabilità dei risultati
Fumare	Spostamenti sistematici dei marcatori	Ridurre il bias del rischio
gravidanza gemellare	Livelli AFP più elevati	Altre soglie di interpretazione
Diabete prima della gravidanza	Cambiare le distribuzioni	Soglie speciali in un certo numero di programmi
Secondo gli standard di chimica clinica e di laboratorio. [22]

Cosa fare se l'AFP è elevata

Fase 1. Confermare l'età gestazionale e i parametri del questionario. Se esistono discrepanze nell'età gestazionale, ricalcolare il rischio dopo aver confermato l'età gestazionale mediante ecografia. Questo passaggio da solo può alterare l'interpretazione dei risultati. [23]

Fase 2. Eseguire un esame ecografico mirato dell'anatomia fetale, del cranio e della colonna vertebrale e valutare la parete addominale anteriore e la placenta. Se l'esame ecografico è normale e tecnicamente completo, il rischio individuale di AFP viene rivisto al ribasso. [24]

Fase 3. Se il rischio rimane elevato e non vi è alcun riscontro ecografico convincente, prendere in considerazione l'amniocentesi per misurare l'AFP e l'acetilcolinesterasi nel liquido amniotico. La combinazione dei parametri del liquido amniotico e dell'ecografia ha valore diagnostico. [25]

Fase 4. Se l'anomalia non viene confermata, la gravidanza viene inserita in un gruppo ad alto rischio a causa dell'associazione di un'AFP alta e inspiegabile con complicazioni placentari, restrizione della crescita, preeclampsia e parto pretermine. È richiesto un piano di monitoraggio individualizzato. [26]

Tabella 5. AFP elevata: differenziale e azioni

Possibile causa	Esempi di azioni
difetti aperti del tubo neurale	Ecografia mirata, amniocentesi secondo le indicazioni
Difetti della parete addominale anteriore	Conferma ecografica, consulenza sulle tattiche di parto
Errore di datazione	Ricalcolo MoM dopo la chiarificazione della scadenza
Gravidanza multipla	Revisione delle soglie, valutazione di ogni frutto
Disturbi della placenta	Piano per un monitoraggio più approfondito della crescita e dei segni di preeclampsia
Secondo fonti cliniche consolidate. [27]

AFP basso e test quadruplo

Nel secondo trimestre, la diminuzione dell'AFP è uno dei marcatori di un aumentato rischio di trisomia 21. Nel profilo quadruplo, è solitamente combinato con una diminuzione dell'estriolo non coniugato e un aumento della gonadotropina corionica umana e dell'inibina A. La decisione su ulteriori tattiche viene presa in base al rischio integrato e non su un singolo indicatore. [28]

Se nel primo trimestre è già stato eseguito uno screening di aneuploidie di alta qualità o un test prenatale non invasivo per la cFDN, potrebbe essere opportuno eseguire solo l'AFP nel secondo trimestre come screening mirato per i difetti aperti del tubo neurale. Ciò consente una diagnosi mirata sui difetti nella chiusura del tubo. [29]

Tabella 6. Profilo quadruplo per il rischio di trisomia 21

Marcatore	Tipica direzione del cambiamento
AFP	Sotto la mediana
Estriolo non coniugato	Sotto la mediana
Gonadotropina corionica umana	Sopra la mediana
Inibina A	Sopra la mediana
Sulla base delle revisioni del secondo trimestre e delle istruzioni per il test del quadricipite. [30]

Efficacia e limiti dello screening

La sensibilità dell'AFP materna per la rilevazione di difetti aperti del tubo neurale, secondo le revisioni moderne, è in genere intorno al 65-80%, più alta per l'anencefalia e leggermente inferiore per la spina bifida aperta. La massima sensibilità si ottiene quando il sangue viene prelevato tra le 15 e le 18 settimane. [31]

L'abbassamento della soglia aumenta la sensibilità ma aumenta il tasso di risultati falsi positivi e le successive procedure invasive. L'equilibrio tra questi parametri è determinato nella pratica dalle soglie di laboratorio e dal tasso di falsi positivi target. [32]

Lo screening dell'AFP ha gradualmente spostato la sua attenzione sulla diagnostica basata sull'esame ecografico di alta qualità, che è diventato il metodo principale per rilevare malformazioni nel secondo trimestre. La biochimica rimane un importante complemento, soprattutto quando il primo trimestre viene saltato. [33]

I risultati di un metodo non possono essere estrapolati a un altro. Gli esami del sangue materno vengono utilizzati per lo screening, mentre l'ecografia e, se indicato, l'esame del liquido amniotico vengono utilizzati per confermare il difetto. Questo è fondamentale per la gestione del paziente. [34]

Tabella 7. Prestazioni e limiti del metodo

Parametro	Ciò che è noto
Sensibilità a 15-18 settimane	Circa il 65-80%, più alto per l'anencefalia
Influenza della soglia	Abbassando la soglia, si aumenta la sensibilità e aumentano i falsi allarmi.
Il ruolo degli ultrasuoni	Lo strumento principale per l'identificazione dei difetti strutturali
Il ruolo dell'amniocentesi	Conferma in caso di rischio elevato e quadro ecografico poco chiaro
Secondo le revisioni riassuntive e le linee guida. [35]

Errori comuni e come evitarli

Errore 1: Interpretare i valori grezzi senza convertirli in MoM per una settimana specifica. È sempre corretto utilizzare MoM e indicare la data del prelievo del sangue. [36]

Errore 2: ignorare gli aggiustamenti per peso corporeo, etnia, fumo, diabete pre-gravidanza e gravidanze multiple. Ciò altera sistematicamente il rischio e aumenta il tasso di falsi positivi. [37]

Errore 3: presumere che un'ecografia normale elimini completamente il rischio di un'AFP molto alta. A certi livelli, è consigliabile la verifica del liquido amniotico, ma la decisione viene presa su base individuale. [38]

Errore 4: trarre conclusioni sui difetti chiusi del tubo neurale basandosi sull'AFP materna. Questo test non è destinato a tali casi; sono necessari la visualizzazione e altri metodi. [39]

Tabella 8. Algoritmo chiave per AFP elevato

Fare un passo	Azione	Per quello
1	Controlla il periodo e i dati anagrafici, ricalcola il MoM	Ridurre i falsi allarmi attraverso una datazione accurata
2	Ultrasuoni mirati di alta qualità	Confermare o escludere un difetto strutturale
3	Considerare l'amniocentesi per AFP e acetilcolinesterasi se persiste un rischio elevato	Conferma diagnostica
4	Se non c'è alcun difetto, pianificare un monitoraggio potenziato	Associazione di AFP alta inspiegabile con complicazioni placentari
Secondo algoritmi clinici e standard tecnici. [40]

Brevi conclusioni

• Il periodo AFP è di 15,0-20,9 settimane, con un periodo ottimale di 16-18 settimane. L'interpretazione è sempre in MoM per una settimana specifica. [41]
• La soglia per uno screening positivo per una gravidanza singola è solitamente 2,0-2,5 MoM, ma il laboratorio stabilisce valori specifici. Per le gravidanze gemellari, la soglia è più alta. [42]
• Un risultato positivo richiede un'ecografia di controllo e, se necessario, un'amniocentesi. Lo screening non è la stessa cosa della diagnosi. [43]
• Un aumento inspiegabile dell'AFP è associato al rischio di complicazioni placentari e ritardo della crescita anche con un'ecografia normale. È necessario un piano di follow-up. [44]