Cause endocrine di aborto spontaneo

Anche 20 anni fa si credeva che la causa più comune di aborto spontaneo fossero disturbi endocrini nell'organismo materno, e che la causa più comune fosse l'ipofunzione ovarica. Inoltre, in molti studi si indicava che si trattava di un'ipofunzione speciale, una forma latente di disturbi ormonali, che si rivelava solo durante test da sforzo e in relazione all'aumento del carico ormonale durante la gravidanza.

Queste conclusioni di molti ricercatori si basavano principalmente su test diagnostici funzionali, che dimostravano che la maggior parte delle donne con aborti abituali presentava ipofunzione ovarica, caratterizzata da una fase luteale incompleta (ILP) e da cicli alternati ovulatori e anovulatori.

Si riteneva che la carenza di progesterone portasse a una trasformazione secretoria incompleta dell'endometrio, che si traduce in un impianto incompleto e, infine, nell'interruzione della gravidanza. L'insufficienza della fase luteale è un termine utilizzato nella valutazione morfologica dell'endometrio nel periodo postovulatorio, il più delle volte alla fine del ciclo, il 26° giorno di un ciclo di 28 giorni. I dati rilevati sulla discrepanza tra i cambiamenti morfologici e il giorno del ciclo consentono di formulare questa diagnosi. Dati estremamente interessanti su questo problema sono stati ottenuti da alcuni gruppi di ricercatori. È stato dimostrato che un errore di 1,81 giorni dal momento dell'ovulazione porta a una diagnosi errata. È possibile stabilire con precisione l'LPI morfologicamente solo il 3° giorno o più dopo la data esatta dell'ovulazione.

Una biopsia endometriale "letta" da cinque patologi diversi ha prodotto cinque interpretazioni diverse, portando a interpretazioni diverse di questi risultati da parte del medico e, di fatto, a trattamenti diversi. Inoltre, una rivalutazione "alla cieca" dei dati precedenti da parte dello stesso patologo ha prodotto solo il 25% delle stesse interpretazioni.

È stato inoltre riscontrato che nelle donne con funzione riproduttiva intatta, senza una storia di aborto spontaneo, la biopsia endometriale seriale ha mostrato un NLF del 51,4% in un ciclo e del 26,7% in quello successivo.

L'insufficienza del corpo luteo non gioca un ruolo importante nell'interruzione di gravidanza. Numerosi esperimenti e osservazioni cliniche hanno dimostrato che l'asportazione del corpo luteo non porta sempre all'interruzione di gravidanza. Ciò è dovuto al fatto che durante la gravidanza il corpo luteo non è l'unica fonte di progesterone. Quest'ultimo viene prodotto anche nelle ghiandole surrenali, nel corion e successivamente nella placenta.

Inoltre, una serie di studi sulla determinazione dei livelli di progesterone nelle donne con aborto spontaneo hanno dimostrato che la diagnosi di NLF basata sui livelli di progesterone non è migliore di quella basata sulla valutazione morfologica dell'endometrio.

Tuttavia, anche se il meccanismo di formazione dell'NLF non è associato al livello di progesterone in questa categoria di pazienti, il meccanismo di interruzione della gravidanza è associato ai cambiamenti che si verificano nell'endometrio a seguito dell'interruzione dei processi di trasformazione secretoria causati da una produzione insufficiente o da una risposta inadeguata dell'organo bersaglio al progesterone. Nell'endometrio si riscontra un sottosviluppo di ghiandole, stroma e vasi, un insufficiente accumulo di glicogeno, proteine e fattori di crescita, e un'eccessiva quantità di citochine proinfiammatorie, che porta a uno sviluppo inadeguato dell'ovulo e, di conseguenza, a un aborto spontaneo.

Nella maggior parte delle donne con aborti spontanei abituali, il livello di progesterone nella seconda fase del ciclo rientrava nell'intervallo normale e, secondo i test diagnostici funzionali, si riscontrava un NLF pronunciato.

Lo sviluppo della NLF suggerisce diversi percorsi o fattori coinvolti nel processo patologico: una diminuzione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), una diminuzione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), livelli inadeguati di ormone luteinizzante (LH), steroidogenesi inadeguata o disturbi dell'apparato recettoriale dell'endometrio. È difficile immaginare che una donna con un ciclo regolare e una gravidanza facile, con livelli di progesterone normali (nella maggior parte dei casi), abbia avuto disturbi così gravi nel sistema di regolazione del ciclo mestruale. Molto probabilmente, il problema risiede nell'endometrio, nel danno al suo apparato recettoriale. In caso di disturbi dell'apparato riproduttivo dell'organo bersaglio, la risposta dell'organismo al normale livello dell'ormone è insufficiente e clinicamente (secondo i test diagnostici funzionali) si possono osservare manifestazioni di ipofunzione.

I nostri studi su pazienti con manifestazioni cliniche di ipofunzione e ipoplasia uterina hanno dimostrato che in diverse donne il livello di ormoni steroidei nel sangue durante la dinamica del ciclo mestruale rientrava nell'intervallo di normalità. Ciò ci ha permesso di stabilire la presenza di un ciclo mestruale bifasico. Anche il contenuto di estradiolo nel plasma era normale. Tuttavia, è stata osservata una discrepanza tra il livello di estradiolo e i valori dell'indice cariopicnotico, il che ha portato a supporre una risposta inadeguata all'azione dell'ormone. Anche la produzione di progesterone corrispondeva a valori normali, ovvero il contenuto di progesterone nella seconda fase del ciclo indicava la piena attività steroidogenica del corpo luteo - 31,8-79,5 nmol/l. Studiando lo stato funzionale dell'endometrio in queste pazienti, si è riscontrato che il contenuto di estradiolo totale nel citosol e nei nuclei cellulari era significativamente ridotto rispetto al suo normale contenuto plasmatico, e che il numero di recettori citoplasmatici e nucleari era significativamente ridotto. Esaminando donne con aborti spontanei abituali nella fase avanzata della gravidanza, si è riscontrato che nella fase proliferativa del ciclo, le variazioni nella ricezione degli ormoni sessuali sono insignificanti rispetto a quelle osservate in donne praticamente sane.

Le alterazioni consistono in un aumento di 2 volte del contenuto di recettori nucleari per gli estrogeni (p<0,05) e di 3 volte dei recettori nucleari per il progesterone (p<0,05). Tuttavia, sono state rilevate differenze significative nella ricezione degli ormoni sessuali tra donne sane e donne con aborto spontaneo tardivo abituale nella fase secretoria del ciclo. Il livello dei recettori citoplasmatici, nucleari e totali per gli estrogeni è aumentato. Il contenuto dei recettori nucleari è aumentato in misura significativamente maggiore rispetto a quello dei recettori citoplasmatici (p<0,05). Le alterazioni maggiori nella fase secretoria del ciclo nelle donne con aborto spontaneo sono state osservate nel contenuto dei recettori nucleari per il progesterone, che è aumentato di 3 volte. I livelli dei recettori citoplasmatici e totali per il progesterone sono aumentati in modo insignificante. Le variazioni nel contenuto dei recettori di entrambi gli ormoni sessuali sono state accompagnate da un aumento del rapporto recettori ER/RP a favore dei recettori degli estrogeni rispetto a questi dati nel gruppo di controllo. A questo proposito, l'NLF è stato determinato clinicamente.

Pertanto, in numerose pazienti con aborto spontaneo, nonostante una produzione sufficiente di ormoni sessuali, possono persistere ritardo morfologico e inferiorità di uno degli anelli più importanti dell'apparato riproduttivo: l'endometrio uterino. Per l'effetto biologico degli ormoni sui tessuti, non è importante solo il livello di steroidi nell'organismo, ma anche la preservazione di tutte le possibili vie per realizzare l'effetto ormonale.

In molte donne con aborto spontaneo, la fase luteinica difettosa è associata ad altre cause, non a una steroidogenesi difettosa: aborti frequenti con raschiamento della mucosa uterina, endometrite cronica, malformazioni uterine e infantilismo, aderenze intrauterine. Il trattamento di tali pazienti con progesterone, di norma, non produce alcun effetto. Pertanto, nella diagnosi di NLF, è necessario un approccio differenziato per il ripristino della funzione riproduttiva. Si ritiene inoltre che i disturbi del legame recettoriale possano essere il risultato di un'espressione alterata del gene del recettore del progesterone. Molecole specifiche per il trattamento possono essere ottenute mediante clonazione.

Attualmente, studi sottolineano che la diminuzione dei livelli ormonali durante la gravidanza non è dovuta a patologie materne, ma al fatto che un ovulo fecondato inadeguato non stimola la madre a produrre ormoni in modo adeguato. La formazione di un ovulo fecondato inadeguato può essere dovuta a ipersecrezione di LH e iposecrezione di FSH nella prima fase del ciclo. L'ipoestrogenismo nella fase di selezione del follicolo dominante porta a una diminuzione del picco ovulatorio di LH e a una diminuzione dei livelli di estradiolo, a un rallentamento della velocità di sviluppo del follicolo preovulatorio, a un'induzione prematura della meiosi, a una sovramaturazione intrafollicolare e a una degenerazione dell'ovocita. Una diminuzione della produzione di estradiolo porta a una produzione inadeguata di progesterone e all'assenza di una corretta trasformazione secretoria dell'endometrio. In queste condizioni, la stimolazione della follicologenesi darà un effetto migliore rispetto alla somministrazione postovulatoria di progesterone.

Pertanto, i progressi della biologia molecolare e dell'endocrinologia ci permettono di affermare che la NLF non è una causa frequente di aborto spontaneo, come si credeva 10 anni fa. La NLF può essere causata da altri disturbi che non possono essere eliminati con la sola prescrizione di preparati a base di progesterone durante la gravidanza. Numerosi studi multicentrici hanno dimostrato l'inefficacia di tale approccio al trattamento dell'aborto spontaneo.

Il trattamento può essere prescritto solo dopo una diagnosi chiara e la comprensione dei meccanismi che determinano l'interruzione della gravidanza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]