Iperandrogenismo come causa di fallimento della gravidanza

Tra i disturbi ormonali che portano all'aborto spontaneo, un posto molto importante è occupato dall'iperandrogenismo, una condizione patologica causata da alterazioni nella secrezione e nel metabolismo degli androgeni. Secondo numerosi studi, il 46-77% dei disturbi del ciclo mestruale, il 60-74% dell'infertilità endocrina e il 21-32% degli aborti spontanei sono causati in qualche misura dall'iperandrogenismo. Una delle gravi conseguenze dell'iperandrogenismo è l'infertilità endocrina. L'aborto spontaneo è caratterizzato da forme di iperandrogenismo "non classiche", "a esordio tardivo", che sono le più difficili da individuare, da cui è difficile individuare la fonte dell'eccesso di androgeni, da valutarne la patogenesi, da diagnosticare e da adottare le strategie terapeutiche.

Iperandrogenismo della genesi surrenalica- le sue forme "cancellate" sono, secondo i nostri dati, il principale fattore di aborto spontaneo nel 30% delle donne con iperandrogenismo. La corteccia surrenale è composta da tre zone: la zona glomerulare, che produce aldosterone; la zona fascicolata, che produce cortisolo; la zona reticolare, che produce androgeni in misura maggiore e cortisolo in misura minore. Nel processo metabolico, il difetto dei sistemi enzimatici causa una serie di disturbi nelle vie di biosintesi ormonale, che portano all'accumulo di precursori al di sopra della sede del difetto del sistema enzimatico. Trasmessi per via ereditaria come carattere autosomico recessivo, tali difetti colpiscono vari enzimi e causano una loro carenza di diversa gravità, che determina la diversa gravità delle manifestazioni cliniche.

I principali androgeni prodotti dalle ghiandole surrenali sono DHEA, DHEA-S e androstenedione. Sono androgeni deboli, ma nei tessuti corporei, soprattutto nel grasso, vengono convertiti in androgeni più attivi: testosterone e diidrotestosterone, ecc.

Se il ruolo dell'ACTH nella sintesi del cortisolo e dei mineralcorticoidi è chiaramente dimostrato, allora per la sintesi degli androgeni sono necessari, oltre all'ACTH, anche altri fattori stimolanti.

La somministrazione di desametasone, che sopprime completamente la produzione di cortisolo, non è in grado di ridurre i livelli di androgeni al di sotto del 20%, ma ciononostante la secrezione di androgeni viene soppressa dal desametasone più rapidamente del cortisolo e viene ripristinata più rapidamente, nonostante il loro livello non sia completamente ridotto. È stato scoperto che la prolattina è coinvolta nella sintesi degli androgeni, ma non del cortisolo e dell'androstenedione.

Il fattore di crescita insulino-simile sembra stimolarne i livelli plasmatici. Gli ormoni steroidei circolanti si trovano nel plasma legati a proteine: globulina legante il corticosterone (CBG o transcortina), globulina legante il testosterone (TeBg) e albumina. Gli ormoni liberi sono presenti in piccole quantità.

Le forme latenti non classiche della sindrome adrenogenitale iniziano a manifestarsi nell'età adulta e assomigliano alla sindrome dell'ovaio policistico, ma è necessario differenziare queste condizioni, poiché le strategie di gestione sono diverse.

Gli androgeni vengono escreti nelle urine come metaboliti, raggruppati in 17-chetosteroidi. Il livello di questi metaboliti può essere utilizzato per valutare il livello di iperandrogenismo, ma non la loro origine.

La fonte surrenalica degli androgeni è indicata da elevati livelli di 17α-idrossiprogesterone e deidroepiandrosterone solfato nel sangue. Per diagnosticare questo disturbo, che si manifesta in forma latente, è necessario eseguire test funzionali. Se il livello di 17α-idrossiprogesterone è superiore a 500 ng/dl (non vengono eseguiti ulteriori test), la diagnosi è certa.

Se il livello di 17-ONP è superiore a 200 ng/dl, ma inferiore a 500 ng/dl, viene eseguito un test con ACTH (0,25 ml di ACTH (Synacthen-depot) per via endovenosa, dopo un'ora - controllo). Se il livello di 17-a-idrossiprogesterone aumenta di oltre 1000 ng/dl, e secondo alcuni dati del 236-392%, è possibile formulare la diagnosi di sindrome adrenogenitale non classica.

La sindrome adrenogenitale è una malattia autosomica recessiva ereditata attraverso i geni della 21-idrossilasi, localizzati sul braccio corto del cromosoma 6, nella zona HLA (complesso maggiore di istocompatibilità). Attualmente, il gene della 21-idrossilasi è designato con il termine CYP21 e il suo omogene è lo pseudogene CYP21P.

La stretta correlazione tra i geni della 21-idrossilasi e il sistema HLA (B14.B35) consente di identificare possibili portatori di geni attivi per questa patologia nelle famiglie a rischio.

Si ipotizza che il locus delle varianti alleliche del deficit di 21-idrossilasi determini diversi gradi di deficit, che portano a forme fenotipicamente diverse (classica, latente o latente) di questa malattia.

Quando l'11 beta-idrossilasi, un enzima responsabile della conversione dell'11-desossicortisolo in cortisolo e del desossicorticosterone in corticosterone, è compromessa la produzione di cortisolo e, a titolo di compensazione, aumenta il livello di ACTH, mentre aumenta la produzione di desossicortisolo e desossicorticosterone, DHEA e androstenedione.

La malattia può manifestarsi in età fertile con manifestazioni attenuate ed è caratterizzata da irsutismo e disturbi mestruali. Nella forma classica, la malattia è caratterizzata da un esordio molto precoce, a volte fin dalla nascita (sindrome adrenogenitale con perdita di sali), marcata virilizzazione, ipertensione ed è spesso accompagnata da miopatia e retinopatia. Il gene dell'11-idrossilasi è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 8 e non è stata identificata alcuna correlazione con il sistema HLA.

Tutti i pazienti presentavano livelli elevati di androgeni e desossicortisolo nel plasma, soprattutto dopo la stimolazione con ACTH.

La carenza di 3-β-idrossisteroide deidrogenasi è piuttosto rara, ma questo enzima è coinvolto nel metabolismo sia delle ghiandole surrenali che delle ovaie ed è responsabile della sintesi del progesterone a partire dal pregnenolone. In caso di carenza di questo enzima, la produzione di cortisolo viene interrotta e il pregnenolone in eccesso viene convertito in deidroepiandrosterone.

In caso di difetto parziale di questo sistema, le donne adulte possono presentare un leggero irsutismo (DHEA e DHEA-S sono androgeni deboli), ma si possono verificare disturbi del ciclo mestruale che ricordano quelli della sindrome dell'ovaio policistico.

Questa forma di sindrome adrenogenitale si osserva principalmente in presenza di un tumore della ghiandola surrenale. Il più delle volte, il tumore colpisce una sola ghiandola surrenale, mantenendo così in equilibrio la produzione di cortisolo e ACTH.

In caso di iperplasia della zona reticolare della corteccia surrenale o di formazione di un tumore in essa, che porta all'atrofia di altri strati della ghiandola surrenale, la sindrome adrenogenitale può essere associata al morbo di Addison, ovvero all'insufficienza primitiva della corteccia surrenale. In caso di iperplasia delle zone reticolare e fascicolare, si sviluppano la sindrome adrenogenitale e la sindrome di Cushing.

Tuttavia, malattie così gravi non sono tipiche dell'aborto spontaneo.

Il meccanismo di interruzione della gravidanza nelle forme latenti di sindrome adrenogenitale è causato dall'interruzione dei processi metabolici ormonali, dalla presenza di anovulazione e da una seconda fase incompleta del ciclo mestruale, che costituisce una manifestazione clinica della forma latente di sindrome adrenogenitale. Nella forma classica della malattia si osservano amenorrea e infertilità.

Nelle pazienti con aborto spontaneo abituale e iperandrogenismo surrenalico, sono stati osservati livelli elevati di 17-OP, 17KS e DHEA, indicativi di una steroidogenesi alterata, simile alla sindrome adrenogenitale a esordio tardivo con deficit di 21-idrossilasi. Dopo il test con desametasone, è stata rilevata una riduzione significativa (rispettivamente dell'80,9%, 92%, 75,8% e 90%) dei livelli di 17KS, DHEA, 17-OP e cortisolo. Un aumento inadeguato (del 236-392%) delle concentrazioni di cortisolo, DHEA e 17-OP dopo il test con ACTH in donne con lievi segni di iperandrogenismo e livelli ormonali basali leggermente alterati ha rivelato forme latenti di iperandrogenismo surrenalico. Il 90,5% delle pazienti di questo gruppo aveva un ciclo mestruale regolare a due fasi, un lieve irsutismo (numero di irsutismo 9,4±0,6), ovvero le manifestazioni cliniche dell'iperandrogenismo erano debolmente espresse. Il 76,2% delle pazienti aveva una storia di aborto spontaneo abituale e il 23,8% aveva infertilità secondaria.

L'iperandrogenismo di origine ovarica (sindrome dell'ovaio policistico) è stato rilevato solo nel 12,1% delle donne che si sono rivolte al reparto di aborto spontaneo a causa di una storia di interruzione di gravidanza dopo un trattamento di infertilità riuscito.

A causa del complicato decorso della gravidanza in questa categoria di pazienti, abbiamo deciso di concentrarci su questa forma di iperandrogenismo, sebbene la sua caratteristica principale sia l'infertilità, mestruazioni irregolari fino all'amenorrea e l'irsutismo. La principale fonte di iperproduzione di androgeni in questo gruppo di pazienti sono le ovaie. La disregolazione del citocromo p450c17, un enzima che produce androgeni nelle ovaie e nelle ghiandole surrenali, è apparentemente il meccanismo patogenetico centrale per lo sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico.

Le cause della sindrome dell'ovaio policistico rimangono poco chiare. Si ritiene che questa malattia abbia origine con l'adrenarca. Durante l'adrenarca, la zona reticolare della corteccia surrenale viene stimolata (paragonabile a quanto avviene durante lo stress), il che porta a un aumento della secrezione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali e, di conseguenza, a una maggiore produzione di estrogeni in periferia (tessuto adiposo, pelle). L'aumento dei livelli di estrogeni altera il rapporto LH/FSH, che stimola le ovaie a produrre androgeni. La base androgenica di questa sindrome si sposta dalle ghiandole surrenali alle ovaie. Una ridotta secrezione di androgeni da parte della corteccia surrenale è osservata nel 50% delle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico e questa forma combinata di iperandrogenismo è quella più frequentemente osservata nella nostra clinica durante la visita di donne con aborto spontaneo e iperandrogenismo.

Esistono prove che la sindrome dell'ovaio policistico sia ereditaria come patologia legata al cromosoma X.

Questa sindrome non è associata a disturbi del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio. A seguito dell'aromatizzazione dell'eccessiva produzione di androgeni nei tessuti periferici, il livello di estrogeni, principalmente estrone, aumenta, alterando il rapporto EVE. Secondo un meccanismo a feedback, il livello di FSH viene inibito e, di conseguenza, il livello di LH aumenta, il che porta a un'ulteriore stimolazione degli androgeni. In presenza di elevati livelli di androgeni, l'atresia follicolare inizia molto precocemente. L'atresia follicolare porta a una diminuzione dell'FSH e a un aumento dell'LH. Allo stesso tempo, si verifica un aumento della secrezione pulsatile di GnRH, causato da una diminuzione della produzione di progesterone e dalla dissociazione degli effetti inibitori oppioidi-dopaminergici. L'elevato livello di estrogeni, non soggetto a variazioni cicliche, causa uno stato autosostenibile di anovulazione cronica.

Circa la metà delle pazienti con iperandrogenismo ovarico è obesa. Queste pazienti presentano spesso iperinsulinemia e insulino-resistenza, ma ciò è più probabilmente dovuto all'obesità che all'iperandrogenismo. L'insulina altera la steroidogenesi indipendentemente dalla secrezione di gonadotropine nella sindrome dell'ovaio policistico. L'insulina e il fattore di crescita insulino-simile I sono presenti nelle cellule stromali ovariche e un difetto specifico (ridotta autofosforilazione) nel legame ai recettori dell'insulina è osservato nel 50% delle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico. A questo proposito, le pazienti con sindrome dell'ovaio policistico sviluppano spesso diabete e la tolleranza al glucosio deve essere monitorata durante la gravidanza. La normalizzazione del metabolismo dei carboidrati può essere ottenuta con la perdita di peso, che riduce anche i livelli di androgeni.

La diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico si basa su dati clinici, esami ormonali ed ecografici. Secondo i dati di ricerca, le pazienti con sindrome dell'ovaio policistico presentano manifestazioni più marcate di androgenizzazione: numero di peli irsuti 15,2 ± 0,6; indice di massa corporea aumentato (26,3 ± 0,8). Tutte le pazienti presentavano oligomenorrea, anovulazione e una significativa riduzione della funzione riproduttiva (anamnesi di infertilità primaria e, dopo un'interruzione di gravidanza nel 64,7% dei casi, infertilità secondaria).

L'esame ormonale ha rivelato un'elevata concentrazione di LH e T, e un aumento dei livelli di FSH in tutte le pazienti. L'ecografia ha rivelato ovaie ingrossate nel 78,6% dei casi, con un quadro caratteristico: aumento del volume ovarico, iperplasia stromale, più di 10 follicoli atresici, di dimensioni comprese tra 5 e 10 mm, localizzati in periferia sotto una capsula ispessita.

Iperandrogenismo misto: questo gruppo di pazienti è il più eterogeneo in termini di contenuto ormonale (così come di parametri clinici). Tra il contingente di donne con iperandrogenismo, questo gruppo era il più numeroso e ammontava al 57,9%. Caratteristico di questo gruppo è un aumento affidabile del livello di DHEA (p < 0,001) e un'iperprolattinemia moderata (p < 0,001). Rispetto ai parametri ormonali nelle donne con iperandrogenismo surrenalico, le pazienti con la forma mista non hanno avuto un aumento affidabile di 17-OP e il livello di escrezione di 17KS è aumentato solo nel 51,3% delle donne. Una caratteristica distintiva in termini di contenuto ormonale delle pazienti con iperandrogenismo ovarico è stato un aumento moderato di LH con valori normali di FSH; in 1/3 delle pazienti, il contenuto di FSH era ridotto.

Il quadro clinico delle pazienti con una forma mista di iperandrogenismo includeva sintomi tipici delle pazienti con iperandrogenismo surrenalico e ovarico. Nel 49,9% delle donne, il ciclo mestruale era interrotto (oligomenorrea, amenorrea), si osservavano anovulazione e infertilità. Secondo i dati ecografici, il 46,1% delle pazienti di questo gruppo presentava ovaie ingrossate e il 69,2% presentava alterazioni microcistiche caratteristiche della sindrome dell'ovaio policistico.

Il numero di peli irsuti (18,3 ± 1,0) e l'indice di massa corporea (BMI) (26,5 ± 0,7) nei pazienti con livelli elevati di 17KS erano significativamente più alti rispetto a quelli delle donne di questo gruppo con livelli normali di 17KS. La maggior parte dei pazienti (96%) presentava alterazioni all'EEG, il 60,6% presentava alterazioni nei craniogrammi. Un paziente su due ha vissuto situazioni stressanti, lesioni e un alto indice di infezioni.

Utilizzo del test del dexamvasone e della gonadotropina corionica umanaci ha permesso di identificare una fonte mista di eccesso di contenuto di androgeni: una tendenza all'aumento del livello di 17KS, un aumento affidabile del contenuto di testosterone e 17-idrossiprogesterone dopo stimolazione con hCG durante l'assunzione di desametasone.

I dati dello studio medico-genetico condotto su donne con iperandrogenismo hanno mostrato che il 14,3% delle donne con forme surrenaliche e miste di iperandrogenismo presentava forme familiari di disfunzione riproduttiva e irsutismo. Nei familiari di pazienti con queste forme di iperandrogenismo, rispetto ai dati di popolazione, l'incidenza di infertilità era 4 volte superiore, gli aborti spontanei 10 volte superiore, i disturbi del ciclo mestruale 11 volte superiore e l'irsutismo 14 volte superiore. Nelle pazienti con la forma ovarica di iperandrogenismo, la natura genetica della malattia era meno pronunciata. Allo stesso tempo, il 50% delle pazienti presentava una storia familiare di irsutismo, disturbi del ciclo mestruale, aborti spontanei e malformazioni congenite.

Una serie di studi clinici e ormonali condotti su pazienti con varie forme di iperandrogenismo che hanno subito un aborto spontaneo hanno dimostrato che queste forme sono essenzialmente una manifestazione del polimorfismo clinico di una singola patologia, dipendente dalla durata e dalla profondità del processo patologico e avente un'unica causa principale: una violazione delle relazioni ipotalamo-ipofisi-surrene-ovaie in diverse fasi dello sviluppo del corpo femminile. Un ruolo significativo nella genesi di questi disturbi spetta a fattori ambientali (varie malattie, infezioni, lesioni, stress psico-emotivo, ecc.), che sono un fattore scatenante nell'attuazione del processo patologico in pazienti con un background genetico aggravato. Secondo i dati ottenuti, i pazienti con iperandrogenismo surrenalico possono essere attribuiti allo stadio iniziale della malattia. Ciò è dimostrato dalle caratteristiche dello stato clinico e ormonale con sintomi di androgenizzazione leggermente evidenti, un'alta frequenza di pazienti riabilitate. Con l'approfondirsi dei disturbi nel sistema ipotalamo-ipofisi-surrene, le ovaie vengono coinvolte nel processo patologico, con la comparsa di disturbi strutturali e funzionali in esse, che portano alla formazione di forme miste più gravi di patologia, che presentano notevoli difficoltà nella diagnosi e nel trattamento e difficoltà estremamente elevate nella gestione della gravidanza in questo gruppo di pazienti.

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