Cause genetiche di aborto spontaneo

Grazie all'impiego di metodi di ricerca genetica, si sono aperte importanti opportunità per ampliare le conoscenze sulla genesi degli aborti spontanei. La perdita di gameti inizia al momento dell'ovulazione. Secondo Weathersbee PS (1980), il 10-15% degli ovuli fecondati non può essere impiantato. Secondo Wilcox et al. (1988), le perdite precliniche di gravidanza sono pari al 22%. Questi dati suggeriscono che la perdita preclinica sia una sorta di strumento di selezione naturale, così come le perdite sporadiche di gravidanza precoce. Numerosi studi hanno accertato un'elevata frequenza di anomalie cromosomiche nel feto negli aborti spontanei. Si ritiene che le anomalie cromosomiche siano la causa principale di questa patologia.

Secondo Boue J. et al. (1975), anomalie cromosomiche sono state rilevate nel 50-65% degli aborti durante i test citogenetici. Secondo French F. e Bierman J. (1972), su 1000 gravidanze registrate a partire dalla quinta settimana, 227 si concludono con un aborto spontaneo entro la ventottesima settimana, e più breve è il periodo di gestazione, più frequenti sono le perdite. Anomalie cromosomiche sono state rilevate nel 30,5% degli aborti, con il 49,8% di trisomia, più spesso trisomia del cromosoma 16, il 23,7% di monosomia X e il 17,4% di poliploidia. Si ritiene che anche la trisomia di altri cromosomi sia comune, ma queste sono letali nelle fasi molto precoci dello sviluppo, più spesso di quelle cliniche, e non sono incluse negli studi. Il fenotipo degli aborti è molto variabile: dall'anembrionia o "sacco fetale vuoto" alla morte fetale intrauterina.

Le perdite riproduttive totali negli esseri umani ammontano a circa il 50% del numero di concepimenti; le mutazioni cromosomiche e genetiche svolgono un ruolo dominante nella genesi delle perdite.

Con un elevato livello iniziale di formazione di embrioni cromosomicamente anomali, si verifica la selezione naturale, volta a eliminare i portatori di mutazioni cromosomiche. Nell'uomo, oltre il 95% delle mutazioni viene eliminato in utero e solo una piccola parte di embrioni e feti con aberrazioni cromosomiche sopravvive fino al periodo perinatale.

Diversi studi prospettici su ampie popolazioni hanno riscontrato anomalie cromosomiche in 1 neonato su 200. Con un esame più dettagliato, questa cifra è ancora più alta e solo uno su tre ha queste anomalie rilevate durante l'esame clinico.

La patologia cromosomica umana dipende non solo dall'intensità del processo di mutazione, ma anche dall'efficacia della selezione. Con l'età, la selezione si indebolisce, quindi nei genitori anziani le anomalie dello sviluppo sono più comuni.

Nella maggior parte dei casi, la patologia cromosomica si manifesta come conseguenza di una mutazione de novo nelle cellule germinali di genitori con un corredo cromosomico normale, come conseguenza di un disturbo meiotico o nelle cellule della linea germinale come conseguenza di un disturbo mitotico.

L'effetto letale di una mutazione che si verifica dopo l'impianto determina l'arresto dello sviluppo dell'embrione, con conseguente aborto spontaneo.

Circa il 30% degli zigoti muore a causa dell'effetto letale della mutazione. I disturbi meiotici possono essere causati da molti fattori che influenzano il cariotipo fetale: infezioni, radiazioni, rischi chimici, farmaci, squilibri ormonali, invecchiamento dei gameti, difetti nei geni che controllano la meiosi e la mitosi, ecc.

Nelle cause cromosomiche di aborto spontaneo abituale, più spesso che nelle interruzioni spontanee sporadiche, si riscontrano forme di riarrangiamenti cromosomici che non si formano de novo, ma sono ereditati dai genitori, cioè possono essere determinati da disturbi genetici.

Nelle donne con aborti spontanei abituali, le anomalie strutturali significative del cariotipo si verificano 10 volte più spesso rispetto alla popolazione generale e rappresentano il 2,4%.

Le anomalie cromosomiche più comuni sono la trisomia, la monosomia, la triploidia e la tetraploidia. Triploidia e tetraploidia (poliploidia) sono solitamente causate dalla fecondazione da parte di due o più spermatozoi o da un disturbo nell'espulsione dei globuli polari durante la meiosi. L'embrione presenta un corredo cromosomico aploide aggiuntivo (69 XXY, 69 XYY, ecc.). La poliploidia è una patologia macroscopica che spesso si conclude con l'interruzione di gravidanza.

La trisomia o monosomia è una conseguenza della non disgiunzione dei cromosomi durante la gametogenesi. Con la monosomia 45 X0, il 98% delle gravidanze termina con un aborto spontaneo e solo il 2% con il parto, con lo sviluppo della sindrome di Turner nel bambino. Questa anomalia è quasi sempre letale per l'embrione umano e la sopravvivenza è associata al mosaicismo.

La causa citogenetica più comune di aborti ripetuti è la traslocazione reciproca di segmenti cromosomici. I portatori di cromosomi aberranti (eterozigoti per traslocazione, inversione, mosaico) sono fenotipicamente normali, ma presentano una ridotta capacità riproduttiva. Il tipo più comune di aberrazione cromosomica è la traslocazione, ovvero un cambiamento strutturale nei cromosomi, durante il quale un segmento cromosomico viene incluso in un'altra posizione dello stesso cromosoma o trasferito su un altro cromosoma, oppure si verifica uno scambio di segmenti tra cromosomi omologhi o non omologhi (traslocazione bilanciata). La frequenza della traslocazione nelle coppie con aborto spontaneo è del 2-10%, ovvero significativamente superiore a quella della popolazione generale, pari allo 0,2%.

Le traslocazioni bilanciate possono essere trasmesse di generazione in generazione da portatori fenotipicamente normali, contribuendo al verificarsi di aborti spontanei, infertilità o alla nascita di bambini con anomalie dello sviluppo.

Con 2 aborti spontanei nell'anamnesi, il 7% delle coppie sposate presenta alterazioni cromosomiche strutturali. La più comune è la traslocazione reciproca, ovvero quando un segmento di un cromosoma si scambia di posto con un segmento di un cromosoma non omologo. A seguito della meiosi, può verificarsi uno squilibrio nel numero di cromosomi nel gamete (duplicazione o carenza); a seguito di questo squilibrio si verifica un aborto spontaneo o la nascita di un feto con anomalie dello sviluppo. Il rischio di aborto spontaneo dipende dalla specificità del cromosoma, dalle dimensioni del sito di traslocazione, dal sesso dei genitori con la traslocazione, ecc. Secondo Gardner R. et al. (1996), se tale squilibrio è presente in uno dei genitori, la probabilità di avere un aborto spontaneo in una gravidanza successiva è del 25-50%.

La causa principale dell'aborto abituale è la traslocazione reciproca, il cui riconoscimento richiede l'analisi dei segmenti cromosomici. Durante l'esame di 819 membri di famiglie con aborti abituali, sono state identificate 83 anomalie cromosomiche, di cui le più comuni erano traslocazioni robertsoniane (23), traslocazioni reciproche (27), inversioni pericentriche (3) e cromosomi sessuali a mosaico (10).

Oltre alle traslocazioni, un altro tipo di anomalie cromosomiche si riscontra nelle coppie sposate: le inversioni. L'inversione è un riarrangiamento strutturale intracromosomico, accompagnato da un'inversione di 180° di un cromosoma o di un segmento cromosomico. L'inversione più comune è quella del 9° cromosoma. Non esiste un punto di vista generalmente accettato sul significato delle inversioni nell'interruzione di gravidanza. Alcuni ricercatori la considerano una variante normale.

Le coppie sposate con disturbi dell'apparato riproduttivo presentano anomalie come il "mosaicismo" o alterazioni "minori" nella morfologia cromosomica, o anche "varianti cromosomiche". Attualmente, queste anomalie sono accomunate dal concetto di "polimorfismo". Karetnikova N.A. (1980) ha dimostrato che nei coniugi con aborti spontanei abituali la frequenza delle varianti cromosomiche è in media del 21,7%, ovvero significativamente superiore a quella della popolazione generale. Non è necessario che le anomalie del cariotipo includano sempre gravi violazioni. La presenza di varianti C dell'eterocromatina, bracci corti dei cromosomi acrocentrici, costrizioni secondarie sui cromosomi 1, 9, 16, regioni satellite del cromosoma S e filamenti satellite H dei cromosomi acrocentrici, nonché le dimensioni del cromosoma Y, nei genitori contribuiscono ad aumentare il rischio di riarrangiamenti cromosomici, a causa dei quali aumenta la frequenza di disturbi riproduttivi e anomalie dello sviluppo.

Non esiste un consenso unanime sul significato del polimorfismo cromosomico nelle perdite riproduttive, ma un esame più approfondito di individui con "varianti cromosomiche" ha mostrato che la frequenza di aborto spontaneo, natimortalità e nascita di bambini con anomalie dello sviluppo è molto più elevata rispetto alla popolazione generale. Come hanno dimostrato i nostri studi, sono particolarmente numerosi i coniugi con "varianti del cariotipo" in caso di aborto spontaneo nelle prime fasi della gravidanza.

Quando trasmesse da portatori fenotipicamente normali e geneticamente bilanciati, le varianti cromosomiche portano relativamente raramente, ma inevitabilmente, alla formazione di riarrangiamenti cromosomici nella gametogenesi, con conseguente squilibrio genetico nell'embrione e aumento del rischio di prole anomala. Le varianti cromosomiche minori devono essere considerate un carico cromosomico che può essere responsabile di aborto spontaneo.

A quanto pare, con la decodificazione del genoma umano sarà possibile identificare il significato di queste forme minori di anomalie del cariotipo per gli esseri umani.

Se i coniugi hanno una storia di più di 2 aborti spontanei, è necessaria una consulenza genetica medica, che comprende uno studio genealogico con attenzione alla storia familiare di entrambi i coniugi, includendo in questa analisi non solo gli aborti spontanei, ma anche tutti i casi di nati morti, ritardo della crescita intrauterina, anomalie congenite, ritardo mentale, infertilità.

In secondo luogo, sono necessari test citogenetici sui coniugi e una consulenza, che comprende:

1. Spiegazione di quanto riscontrato nei coniugi (genealogia + citogenetica);
2. Valutare il grado di rischio di successivi aborti spontanei o della nascita di un bambino con anomalie dello sviluppo;
3. Spiegazione della necessità di diagnosi prenatali nelle gravidanze successive; della possibilità di donare un ovulo o uno spermatozoo se viene individuata una patologia grave nei coniugi; della probabilità di non avere figli in questa famiglia, ecc.

In terzo luogo, se possibile, effettuare test citogenetici sugli aborti, su tutti i casi di nati morti e sulla mortalità neonatale.

Probabilmente, finché il genoma umano non sarà completamente decifrato, sarà difficile immaginare cosa l'accorciamento o l'allungamento dei bracci cromosomici comporti per il genoma. Ma nel processo di meiosi, quando i cromosomi divergono, e successivamente nel processo di formazione del genoma di una nuova persona, questi piccoli e poco chiari cambiamenti possono svolgere un ruolo sfavorevole. Non abbiamo osservato una percentuale così elevata di anomalie del cariotipo, nemmeno sotto forma di una "variante" della norma, in pazienti con aborti tardivi.

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