Ossitocina, recettori dell'ossitocina ed efficacia dell'eccitazione e della stimolazione del travaglio di parto

La principale azione biologica dell'ossitocina nei mammiferi, sia in vivo che in vitro, è quella di stimolare la contrazione dei muscoli uterini e delle cellule mioepiteliali che circondano gli alveoli della ghiandola mammaria. Ancor prima che l'ossitocina marcata fosse disponibile, si è scoperto che il tasso di escrezione di ossitocina esogena era significativamente maggiore nelle ratte femmine in allattamento rispetto alle ratte non in allattamento, e la distribuzione tissutale di ^eH -ossitocina nelle ratte non gravide ha mostrato che l'utero mostra un'affinità relativamente elevata per l'ossitocina. Sono stati identificati siti di legame specifici per l'ossitocina nell'utero, nella ghiandola mammaria e in altri organi bersaglio di questo ormone. Pertanto, i siti di legame sono parte integrante dei sistemi recettoriali dell'ossitocina dell'utero e della ghiandola mammaria.

Si ritiene che non si sappia quasi nulla sulla natura chimica del recettore dell'ossitocina. Si presume che l'ossitocina agisca sulle membrane plasmatiche, poiché questo ormone modifica lo stato elettrofisiologico del miometrio e dei dotti galattofori.

Studiando l'effetto degli estrogeni sui recettori dell'ossitocina nell'utero, è stato dimostrato che gli estrogeni causano un aumento delle contrazioni spontanee dell'utero e dell'attività uterotonica dell'ossitocina. La sensibilità dell'utero all'azione dell'ossitocina diventa massima con un aumento della concentrazione di estrogeni endogeni sia in fase di proestro che di estro, probabilmente dovuto a un aumento del numero di siti recettoriali dell'ossitocina nell'utero.

L'utero della donna risponde all'ossitocina durante tutta la gravidanza. La sensibilità dell'utero a questo ormone aumenta con il progredire della gravidanza, raggiungendo il massimo appena prima o durante il travaglio. Ciò potrebbe essere dovuto all'aumento degli estrogeni nel sangue durante la gravidanza, e il segnale per l'inizio del travaglio non è l'aumento dell'ossitocina nel sangue in sé, ma la capacità dell'utero di rispondere a questo aumento.

L'AMP ciclico e il calcio svolgono ovviamente un ruolo nei meccanismi d'azione dell'ossitocina. L'ossitocina può aumentare l'apporto di Ca2 ⁺ extracellulare e stimolare il rilascio di questo ione dai depositi intracellulari.

La fonte di apporto di Ca2 ⁺ sembra essere determinata dallo stato elettrochimico dell'utero. Ad esempio, il Ca2 ⁺ extracellulare sembra stimolare la contrazione del miometrio depolarizzato, mentre il Ca2 ⁺ intracellulare stimola la contrazione del miometrio polarizzato. I meccanismi precisi dell'azione dell'ossitocina restano da determinare.

A questo proposito, il livello di ossitocina esogena nel sangue è di interesse. Fuchs et al. hanno confrontato i livelli di ossitocina nel travaglio spontaneo e indotto da ossitocina. I livelli di ossitocina nel plasma sanguigno non differivano in entrambi i gruppi a dilatazione dell'orifizio uterino di 2 cm e 4 cm. A partire da dilatazioni dell'orifizio uterino di 4-6 cm, 7-9 cm e 10 cm, è stato osservato un aumento statisticamente significativo della concentrazione di ossitocina nel plasma sanguigno sia nel travaglio spontaneo che in quello indotto da ossitocina con una frequenza di infusione rispettivamente di 4-6, 7-9 e 10-16 milliunità/min (mU/min). Amico et al. (1984) hanno studiato il livello di ossitocina nel plasma sanguigno di 11 donne in travaglio con travaglio debole. Il livello basale di ossitocina oscillava tra 0,4 e 5,94 pg/ml. A queste partorienti è stata somministrata ossitocina sintetica con un graduale aumento della frequenza di infusione di 1 milliunità/min, raggiungendo un livello costante di ossitocina nel plasma sanguigno dopo 40 minuti. È stata riscontrata una relazione lineare tra la dose di ossitocina infusa e il livello medio di ossitocina nel plasma sanguigno nelle unità corrispondenti.

Oltre a determinare il livello di ossitocina nel plasma sanguigno, un punto importante è determinare la sensibilità dell'utero all'ossitocina. Quest'ultima varia significativamente da paziente a paziente e la sensibilità dell'utero all'ossitocina aumenta gradualmente verso la fine della gravidanza, raggiungendo il massimo nella gravidanza a termine e continuando ad aumentare anche durante il travaglio. Pertanto, anche con un livello di ossitocina nel plasma sanguigno relativamente costante, l'attività uterina aumenta durante la gravidanza.

Si ritiene da tempo che l'ossitocinasi nel sangue materno impedisca all'ossitocina circolante di raggiungere il livello soglia durante la gravidanza. Tuttavia, questa ipotesi non è stata confermata. CN Smyth di Londra ha sviluppato un test dell'ossitocina e ha dimostrato che la massima sensibilità dell'utero all'ossitocina viene raggiunta il giorno del parto, in concomitanza con la maturazione della cervice, sebbene non sia noto se vi sia una correlazione tra la sensibilità uterina e la maturazione cervicale.

È stata stabilita una correlazione tra il livello di steroidi nel sangue e la sensibilità dell'utero all'ossitocina. Pertanto, cortisolo, estradiolo e deidroepiandrosterone solfato aumentano, mentre il progesterone diminuisce la sensibilità dell'utero all'ossitocina. È stato dimostrato che gli ormoni steroidei, in particolare gli estrogeni, sono in grado di modificare il metabolismo cellulare, la permeabilità di membrana, l'attività enzimatica, influenzando l'apparato genetico delle cellule bersaglio e influenzando la perossidazione lipidica, essendo antiipoxanti. La biotrasformazione degli ormoni steroidei della serie estrogenica negli eritrociti è possibile tramite reazione perossidasica.

Recettori dell'ossitocina. L'utero di alcune specie animali (ratti, conigli) e degli esseri umani contiene recettori per l'ossitocina. Nonostante l'ossitocina sia l'agente uterotropico più potente e specifico, il suo ruolo nell'attivazione dell'utero negli esseri umani durante il travaglio è stato a lungo messo in discussione, poiché molti ricercatori non sono riusciti a rilevare un aumento del livello di ossitocina nel sangue delle donne in travaglio.

Un marcato aumento del numero di recettori dell'ossitocina nel miometrio può determinare l'attivazione uterina senza alterare il livello plasmatico di ossitocina. All'inizio del travaglio, la concentrazione di recettori dell'ossitocina è significativamente più elevata rispetto alla condizione di assenza di travaglio. A partire dalla dilatazione dell'orifizio uterino di 7 cm o più, così come in assenza dell'effetto dell'induzione del travaglio, è stata riscontrata una bassa concentrazione di recettori dell'ossitocina. La concentrazione più bassa di recettori dell'ossitocina è stata riscontrata all'inizio della seconda fase del travaglio. È interessante notare che le concentrazioni di recettori dell'ossitocina nel fondo, nel corpo e nel segmento inferiore dell'utero non differivano. L'istmo o la parte inferiore del segmento inferiore dell'utero presentavano concentrazioni significativamente inferiori di recettori dell'ossitocina e la cervice presentava concentrazioni ancora inferiori. Il gradiente distinto e consolidato nella concentrazione dei recettori dell'ossitocina dal fondo alla cervice fornisce una base molecolare per l'organizzazione diretta delle forze contrattili dell'utero. La relativa inattività del segmento inferiore può essere spiegata dalla bassa concentrazione di recettori dell'ossitocina. Nel tessuto decidua, questi erano simili al miometrio sia per dimensioni che per distribuzione. Ciò è sorprendente, poiché la decidua non è un tessuto contrattile. Tuttavia, la decidua è un tessuto molto attivo nella sintesi di prostaglandine della serie E2, F2a _, ed è stato dimostrato che l'ossitocina stimola la sintesi di prostaglandine nella decidua. Questo effetto, sebbene vi siano scarse prove, è ancora apparentemente mediato da un'elevata concentrazione di recettori dell'ossitocina.

Si ritiene che la sensibilità del miometrio all'ossitocina aumenti notevolmente in presenza di piccole quantità di prostaglandine e che le contrazioni miometriali stimolate dall'ossitocina siano accompagnate dal rilascio di prostaglandine; questo effetto è bloccato dall'indometacina, un inibitore della prostaglandina sintetasi. L'assenza di questo meccanismo potrebbe ben spiegare l'insensibilità dell'utero all'ossitocina durante la gravidanza, e il rilascio di prostaglandine potrebbe spiegare l'elevata sensibilità all'ossitocina durante il travaglio. Potrebbe anche spiegare il marcato aumento della sensibilità all'ossitocina che si verifica con la rottura delle membrane ed è accompagnato dal rilascio locale di prostaglandine.

Sebbene l'uso clinico dell'ossitocina dovrebbe essere ormai ben compreso, è necessario ribadire alcune sue caratteristiche distintive, poiché vengono dimenticate nell'ambiente in continua evoluzione della pratica ostetrica.

L'utero umano è altamente insensibile all'ossitocina durante la gravidanza. Questa mancanza di sensibilità deriva probabilmente dalla presenza di una placenta intatta, che produce grandi quantità di progesterone, e potrebbe essere dovuta a livelli molto bassi di sintesi locale di prostaglandine. Di conseguenza, l'ossitocina è inutile come agente primario per indurre l'aborto o per trattare la mola idatiforme o l'aborto mancato. L'"estrogeno starter" non è utile nella morte fetale intrauterina che si verifica con membrane intatte; l'ossitocina diventa efficace solo 3-4 settimane dopo la morte fetale, quando la placenta ha cessato di funzionare, o dopo l'amniotomia, che attiva il rilascio locale di prostaglandine. Analogamente, l'ossitocina è inefficace nel "far maturare" la cervice prima della rottura delle membrane. D'altra parte, l'ossitocina può essere efficace nel potenziare l'azione dell'ergometrina, promuovendo le contrazioni uterine dopo l'aborto o il parto. È stato studiato l'effetto dell'ossitocina sul metabolismo dei fosfoinositidi in una striscia di miometrio umano isolato in fase di contrazione, riscontrando che questo effetto è universale e si manifesta sia al di fuori della gravidanza che durante la gravidanza. L'attività contrattile spontanea del miometrio è modulata dal sistema dei fosfoinositidi.

La neomicina (0,5 mM), un inibitore del metabolismo dei fosfoinositidi, ha ridotto l'ampiezza delle contrazioni spontanee e indotte dall'ossitocina (10 UI/ml). Tuttavia, l'aumento della concentrazione di ossitocina (10 UI/ml) ha nuovamente causato contrazioni della striscia miometriale. Per lavorare con strisce provenienti da miometrio non gravido, è stata necessaria una concentrazione di ossitocina più elevata (10 UI/ml). La neomicina (0,5 mM) non ha influenzato l'effetto degli attivatori della proteina chinasi C. Il glicerolo ha causato un aumento della frequenza delle contrazioni e l'estere del forbolo ha indotto una componente tonica prolungata. La staurosporina, un bloccante della proteina chinasi C, ha ridotto l'ampiezza e la frequenza delle contrazioni miometriali sia spontanee che indotte dall'ossitocina. È stato rivelato un effetto competitivo della staurosporina e dell'estere del forbolo sulla proteina chinasi C.

Un aumento del livello intracellulare di Ca è una delle conseguenze dell'idrolisi dei fosfoinositidi. Quando i canali del calcio venivano bloccati dal verapamil (1 μM) e gli ioni Ca nella soluzione venivano ridotti, le contrazioni miometriali spontanee e indotte dall'ossitocina risultavano sempre soppresse. Questi dati sperimentali sono confermati anche dalle osservazioni cliniche di anomalie del travaglio nelle donne primipare. Un'alta frequenza di anomalie del travaglio è stata riscontrata tra le donne primipare la cui storia somatica e ostetrica era priva di complicazioni, il che suggerisce alterazioni in molti meccanismi che regolano la contrattilità uterina. La chiarificazione dei meccanismi patogenetici dello sviluppo di anomalie del travaglio nelle donne primipare richiede una ricerca scientifica approfondita, che includa metodi ormonali, biochimici ed elettrofisiologici.

Studiando la biomeccanica delle contrazioni efficaci del travaglio, ritiene che il lavoro esterno sulla ricostruzione della deformazione della cervice nel primo periodo del travaglio sia un derivato integrale dell'interazione interdipendente di una serie di fenomeni funzionali-morfologici e fisiologici:

• rimozione completa del blocco dell’“ipertrofia a riposo” dai miociti con attivazione della loro attività contrattile spontanea;
• omogeneità funzionale delle unità contrattili del miometrio, che sono in connessione meccanica diretta tra loro;
• grado ottimale di resistenza del tessuto cervicale alla deformazione;
• la formazione di due cavità idrauliche funzionalmente isolate nell'utero in travaglio;
• deposizione ed esfusione di sangue dai serbatoi vascolari dell'utero con modifiche nei volumi intracavitari delle sue sezioni funzionali.

È noto che la sensibilità del miometrio aumenta negli ultimi giorni di gravidanza e l'equivalente biochimico di questo aumento di sensibilità è un aumento del numero di recettori dell'ossitocina nel miometrio. Pertanto, si può postulare che l'ossitocina sia coinvolta nei processi responsabili dello sviluppo del travaglio, con un improvviso aumento dei recettori dell'ossitocina nel miometrio e nella decidua osservato poco prima della fine della gravidanza. Utilizzando una tecnica appositamente sviluppata che prevede l'utilizzo di strisce molto sottili di miometrio umano con una sezione trasversale di 2,2-10 ^3mm² e 6,1-10 ^-3 mm² ^, si è riscontrato che l'ampiezza massima delle contrazioni causate dall'ossitocina era la più elevata rispetto alla prostaglandina F2a _e leggermente inferiore a quella causata dalla prostaglandina E2.

Numerosi studi sperimentali moderni hanno dimostrato che il significato fisiologico dell'attività uterina nelle fasi iniziali è sconosciuto. Pertanto, nelle prime fasi della gravidanza, è stata riscontrata un'elevata concentrazione di ossitocina nel plasma sanguigno delle pecore, che non porta a un aumento dell'attività del miometrio. Ciò può essere spiegato dal basso livello di recettori dell'ossitocina nel miometrio in queste fasi. Essi stimolano le contrazioni uterine nelle pecore e sono principalmente importanti durante il travaglio, mentre i recettori dell'ossitocina nell'endometrio delle pecore mediano la risposta umorale: il rilascio di prostaglandina _F2a.

La concentrazione dei recettori dell'ossitocina rimane bassa per tutta la gravidanza e aumenta improvvisamente poche ore prima del parto, rimanendo al livello massimo durante il parto e poi decrescendo ai livelli pre-parto 1-2 giorni dopo. È stata inoltre riscontrata una correlazione positiva tra la concentrazione dei recettori dell'ossitocina e l'attività uterina misurata in unità Montevideo. Pertanto, la sensibilità dell'utero all'ossitocina è regolata dalla concentrazione dei recettori dell'ossitocina. Inoltre, l'utero umano è relativamente insensibile all'ossitocina nelle prime fasi della gravidanza, ma diventa molto sensibile immediatamente prima del parto. Per indurre contrazioni uterine a 7 settimane di gravidanza è necessario un aumento della dose di ossitocina da 50 a 100 volte rispetto alla gravidanza a termine.

In accordo con i cambiamenti nella sensibilità del miometrio all'ossitocina, la concentrazione dei recettori dell'ossitocina era bassa nell'utero non gravido, poi si è osservato un aumento della loro concentrazione tra la 13a e la 17a settimana di gravidanza e poi un aumento di 10 volte tra la 28a e la 36a settimana di gravidanza. Immediatamente prima del travaglio, il livello dei recettori dell'ossitocina aumenta ulteriormente del 40%. Nelle prime fasi della gravidanza, la loro concentrazione aumenta solo di 2 volte e durante il travaglio, il numero di recettori dell'ossitocina nel miometrio aumenta di 10 volte rispetto a quello delle donne non gravide.

È importante notare che la concentrazione dei recettori dell'ossitocina era significativamente più bassa nelle donne in gravidanza in cui l'induzione del travaglio con ossitocina era inefficace, così come nelle gravidanze post-termine.

Gli effetti collaterali cardiovascolari dell'ossitocina sono minimi se somministrata per via endovenosa in dosi elevate. Tuttavia, intossicazione da acqua ed encefalopatia si verificano ancora a causa della mancata consapevolezza che l'ossitocina ha un effetto antidiuretico se somministrata in dosi elevate e che è necessario un rigoroso controllo dell'assunzione di liquidi e dell'equilibrio elettrolitico durante il suo utilizzo. L'intossicazione da acqua è caratterizzata da nausea, vomito, anoressia, aumento di peso e letargia. È ormai generalmente accettato che le vie di somministrazione intramuscolare, nasale e orale di ossitocina siano inaccettabili durante il travaglio e siano associate a un certo rischio di rottura uterina. Il fatto che le prostaglandine aumentino notevolmente la sensibilità dell'utero all'ossitocina non è ancora pienamente compreso nella pratica ostetrica, e sono stati osservati casi di rottura uterina in donne che hanno ricevuto dosi complete di ossitocina dopo la somministrazione di prostaglandine per accelerare la maturazione e la dilatazione cervicale.

Sono stati sintetizzati e testati sperimentalmente numerosi analoghi dell'ossitocina. Nessuno di essi ha mostrato chiari vantaggi rispetto all'ossitocina nella pratica clinica.

Le controindicazioni alla somministrazione di farmaci uterotonici sono:

• discrepanza tra le dimensioni del feto e quelle del bacino della madre (bacino anatomicamente e clinicamente stretto);
• la presenza di una cicatrice sull'utero dopo precedenti interventi chirurgici (taglio cesareo, enucleazione dei linfonodi miomatosi, metroplastica, ecc.);
• stanchezza della madre durante il travaglio;
• posizioni e presentazioni errate del feto;
• sofferenza fetale intrauterina;
• placenta previa completa;
• distacco della placenta normale e bassa;
• la presenza di stenosi vaginale, di una cicatrice dopo una rottura perineale di terzo grado guarita e di altre alterazioni cicatriziali nel canale del parto molle;
• distopia cervicale, atresia e alterazioni cicatriziali;
• intolleranza allergica agli agenti ossitotici.

La somministrazione di ossitocina dovrebbe iniziare con 0,5-1,0 mUI/min e, se un'attenta valutazione non rivela segni di iperstimolazione o una condizione di rischio per il feto, la dose del farmaco può essere aumentata periodicamente di 0,5 mUI/min con una pausa di 20-30 minuti. Nella maggior parte delle donne in travaglio, l'effetto si osserva con dosi di ossitocina non superiori a 8 mUI/min.