Gene APOE4 legato alla malattia di Alzheimer ad esordio precoce

In un recente studio pubblicato su Nature Medicine, i ricercatori hanno esaminato l'impatto dell'omozigosità APOE4 (abbreviazione di apolipoproteina E4) sulla malattia di Alzheimer (AD) utilizzando metodi patologici, clinici, e analisi dei biomarcatori. Hanno scoperto che gli omozigoti APOE4 presentano patologia di AD e livelli elevati di biomarcatori di AD a partire dall'età di 55 anni, rappresentando una variante distinta di AD e un nuovo bersaglio per la terapia.

Il

morbo di Alzheimer (AD) è associato a varianti genetiche sia rare che comuni che contribuiscono alla sua patogenesi. Mutazioni in geni come APP, PSEN1 e PSEN2 causano l'AD autosomico dominante (ADAD) a esordio precoce, mentre molti altri geni aumentano il rischio di AD sporadico. L'APOE è un fattore di rischio genetico significativo, con gli omozigoti APOE4 che hanno un rischio di demenza AD nel corso della vita significativamente più elevato rispetto agli eterozigoti o ai non portatori. Tuttavia, la prevedibilità dell'insorgenza dei sintomi negli omozigoti APOE4 non è stata studiata a fondo. La sequenza prevedibile dei cambiamenti patologici, dei biomarcatori e clinici nell’asma geneticamente determinata fornisce informazioni sulla fisiopatologia dell’asma. Sebbene studi precedenti abbiano valutato l’influenza dell’APOE sui cambiamenti dei biomarcatori, pochi hanno analizzato l’effetto del dosaggio genico sulle categorie di biomarcatori dell’asma negli omozigoti APOE4. Comprendere queste influenze genetiche può aiutare nello sviluppo di strategie di prevenzione personalizzate e approcci terapeutici per l'asma.

Lo scopo di questo studio era quindi quello di valutare i cambiamenti patologici, clinici e dei biomarker negli individui con omozigosi APOE4 per determinare se possono essere classificati come un tipo distinto di demenza geneticamente determinata, che potenzialmente rappresenta una delle malattie monogeniche più comuni.

In questo studio sono state utilizzate due fonti separate di dati umani:

1. studio neuropatologico che utilizza dati di donatori di cervello del Centro nazionale di coordinamento dell'Alzheimer (NACC) (n = 3.297) e
2. analisi in vivo di cinque coorti cliniche con diversi biomarcatori (n = 10.039).

Lo studio ha incluso individui del NACC con valutazione neuropatologica, dati sull'aplotipo APOE, valutazione clinica e informazioni sull'età di esordio. Inoltre, le cinque coorti cliniche includevano dati provenienti dall'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, dallo studio A4, dallo studio ALFA, dal Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry e dal progetto OASIS3. Queste coorti coprivano una varietà di biomarcatori, concentrandosi sull’AD preclinico. Per i partecipanti sono stati utilizzati tutti i dati disponibili sulla diagnosi clinica e sull'aplotipo APOE.

Come parte dell'analisi biochimica, sono state effettuate misurazioni dei biofluidi da 1.665 partecipanti provenienti da tre siti. La tecnologia Elecsys è stata utilizzata per analizzare il liquido cerebrospinale (CSF) Aβ1–42 e pTau181 e SIMOA (abbreviazione di array a singola molecola) per pTau e NfL plasmatici. Le misurazioni di Aβ1–40 non erano disponibili in tre siti e il rapporto Aβ1–42 o Aβ1–40 non era incluso.

Nell'imaging cerebrale, il volume dell'ippocampo è stato valutato utilizzando la risonanza magnetica T1 pesata in 5.108 partecipanti. Inoltre, l'imaging PET dell'amiloide (tomografia a emissione di positroni) è stato eseguito utilizzando vari traccianti in 7.490 partecipanti e 1.267 partecipanti sono stati sottoposti a imaging PET tau con flortaucipir.

Inoltre, lo studio ha utilizzato vari metodi statistici, tra cui test chi quadrato, test di Kruskal-Wallis, confronti a coppie, analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier, modello di regressione di Cox e test t di Welch.

Nei dati post-mortem, gli omozigoti APOE4 hanno mostrato costantemente punteggi elevati o moderati per i cambiamenti nella neuropatologia dell'AD in tutti i gruppi di età. L'analisi dei biomarcatori in vivo ha mostrato che gli omozigoti APOE4 hanno livelli significativamente più elevati di biomarcatori anomali rispetto agli omozigoti APOE3, a partire dall'età di 55 anni, con una risoluzione quasi completa dei livelli di biomarcatori anomali entro i 65 anni.

Gli omozigoti APOE4 mostrano un'insorgenza precoce dei sintomi della malattia di Alzheimer (AD), un lieve deterioramento cognitivo, demenza e morte rispetto agli omozigoti APOE3. La prevedibilità del tempo di insorgenza dei sintomi negli omozigoti per APOE4 è paragonabile a quella degli individui con mutazioni nel gene PSEN1 e sindrome di Down.

I biomarcatori di AD negli omozigoti APOE4 hanno mostrato anomalie precoci, con cambiamenti nei livelli di proteina Aβ1–42 nel liquido cerebrospinale (CSF) e punteggi Centiloidi fino a 50 anni di età. Aumenti dei livelli di tau fosforilata (pTau) nel liquido cerebrospinale e nel plasma sono stati osservati all’inizio degli anni ’50, circa 10-15 anni prima della comparsa dei sintomi. I livelli di proteine delle catene leggere dei neurofilamenti sono aumentati notevolmente, indicando la neurodegenerazione, mentre l’atrofia dell’ippocampo è iniziata prima, suggerendo una traiettoria distinta per i biomarcatori correlati all’APOE4. La modellizzazione integrata ha evidenziato somiglianze nei cambiamenti dei biomarcatori tra gli omozigoti per APOE4, ADAD e sindrome di Down, con notevoli differenze nell'atrofia dell'ippocampo. I cambiamenti nei biomarcatori nello stadio della demenza AD non hanno mostrato differenze significative tra gli aplotipi APOE, indicando la coerenza della patologia indipendentemente dal genotipo e dall'età. Inoltre, sono stati riscontrati chiari effetti del dosaggio genico negli eterozigoti APOE3 e APOE4 su neuropatologia, cambiamenti cognitivi, età alla morte e profili di biomarcatori.

Nonostante l'analisi approfondita degli omozigoti APOE4, lo studio è limitato da bias introdotti dalla selezione di campioni di convenienza, nonché dalla variabilità tra i set di dati, dalla mancanza di dati sui livelli di Aβ1–40, dal disegno trasversale e dai dati demografici dei partecipanti prevalentemente bianchi. In futuro, sarà una priorità includere popolazioni diverse negli studi per comprendere appieno l'impatto dell'APOE4 sul rischio di AD.

In conclusione, lo studio fornisce prove convincenti del fatto che gli omozigoti APOE4 rappresentano una manifestazione genetica distinta della malattia di Alzheimer. Questa scoperta ha implicazioni significative per la salute pubblica, la pratica della consulenza genetica per i portatori e la direzione delle future iniziative di ricerca.