Gli scienziati creano un composto “camaleonte” per curare il cancro al cervello resistente ai farmaci

Un nuovo studio condotto da ricercatori della Yale University descrive come un nuovo composto chimico attacca i tumori cerebrali resistenti ai farmaci senza danneggiare i tessuti sani circostanti.

Questa ricerca, pubblicata sul Journal of the American Chemical Society, rappresenta un passo importante nello sviluppo dei cosiddetti "composti camaleonti" che potrebbero essere utilizzati per combattere una serie di pericolosi tipi di cancro.

I gliomi si sviluppano in circa 6,6 su 100.000 persone ogni anno e in 2,94 su 100.000 persone di età inferiore ai 14 anni. Ad eccezione delle metastasi di altri tumori che raggiungono il sistema nervoso centrale, i gliomi rappresentano il 26% dei casi tutti i tumori cerebrali (tumori cerebrali primari) e l'81% di tutti i tumori cerebrali maligni.

Per decenni, i pazienti affetti da glioblastoma sono stati trattati con un farmaco chiamato temozolomide. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti sviluppa resistenza alla temozolomide entro un anno. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti affetti da glioblastoma è inferiore al 5%.

Nel 2022, il chimico dell'Università di Yale Seth Herzon e il dottor Ranjit Bindra, radioterapista oncologo, hanno sviluppato una nuova strategia per trattare in modo più efficace i glioblastomi. Hanno creato una classe di molecole antitumorali chiamate composti camaleonti che sfruttano un difetto in una proteina di riparazione del DNA nota come O6-metilguanina DNA metiltransferasi (MGMT).

Molte cellule tumorali, compresi i glioblastomi, mancano della proteina MGMT. Nuovi composti camaleonti sono progettati per danneggiare il DNA nelle cellule tumorali prive di MGMT.

I composti camaleonti avviano il danno al DNA depositando lesioni primarie sul DNA, che nel tempo si sviluppano in lesioni secondarie altamente tossiche note come legami incrociati tra i filamenti. MGMT protegge il DNA dei tessuti sani riparando il danno primario prima che possa svilupparsi in legami incrociati mortali tra i filamenti.

Per il loro nuovo studio, i coautori Herzon e Bindra si sono concentrati sul loro camaleonte di punta, KL-50.

"Abbiamo utilizzato una combinazione di studi di chimica sintetica e di biologia molecolare per chiarire le basi molecolari delle nostre precedenti osservazioni, nonché la cinetica chimica che fornisce la selettività unica di questi composti", ha affermato Herzon, professore di chimica di Milton Harris all'Università di Yale. "Abbiamo dimostrato che il KL-50 è unico in quanto forma legami incrociati tra i filamenti del DNA solo nei tumori con un difetto di riparazione del DNA. Risparmia i tessuti sani."

Fonte: Giornale dell'American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Si tratta di una differenza significativa, hanno sottolineato i ricercatori. Sono stati sviluppati numerosi altri composti antitumorali per innescare legami incrociati tra i filamenti, ma non sono selettivi per le cellule tumorali, limitando la loro utilità.

Il segreto del successo del KL-50 risiede nella sua durata d'azione, hanno osservato i ricercatori. KL-50 forma legami incrociati tra le catene più lentamente rispetto ad altri reticolanti. Questo ritardo dà alle cellule sane abbastanza tempo per utilizzare MGMT per prevenire la formazione di legami incrociati.

"Questo profilo unico dimostra il suo potenziale per il trattamento del glioblastoma resistente ai farmaci, un'area che presenta grandi esigenze cliniche insoddisfatte", ha affermato Bindra, professore di radiologia terapeutica di Harvey e Kate Cushing presso la Yale Medical School. Bindra è anche il direttore scientifico del Chenevert Family Brain Tumor Center presso l'ospedale Smilo.

Herzon e Bindra hanno affermato che il loro studio evidenzia l'importanza di considerare i tassi di modificazione chimica del DNA e di riparazione biochimica del DNA. Ritengono di poter utilizzare questa strategia per sviluppare trattamenti per altri tumori che contengono specifici difetti di riparazione del DNA associati al tumore.