Cause batteriche di insuccesso della gravidanza

Oltre all'infezione virale, anche l'infezione batterica e le associazioni batterico-virali svolgono un ruolo significativo nell'interruzione della gravidanza.

Negli ultimi anni sono stati pubblicati studi che dimostrano il ruolo delle alterazioni della normale microflora del tratto genitale nell'interruzione prematura di gravidanza. Nelle interruzioni sporadiche, l'infezione è la principale causa di aborto, soprattutto nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La corioamnionite è solitamente il risultato di un'infezione ascendente, più tipica del secondo trimestre di gravidanza. L'infezione può colpire direttamente il feto, probabilmente a causa dell'attivazione di citochine proinfiammatorie ad effetto citotossico. L'aborto può essere associato a ipertermia, elevati livelli di prostaglandine e rottura prematura della vescica fetale dovuta a proteasi microbiche.

Per quanto riguarda l'aborto spontaneo abituale, il ruolo dell'infezione solleva molte questioni controverse e molti ritengono che l'infezione nell'aborto spontaneo abituale non abbia lo stesso ruolo dell'aborto spontaneo sporadico. Tuttavia, negli ultimi anni, numerosi studi hanno dimostrato l'importante ruolo dell'infezione nell'aborto spontaneo abituale.

La vaginosi batterica è presente in quasi la metà delle donne con aborti spontanei abituali di origine infettiva.

Secondo molti ricercatori, l'infezione da clamidia si riscontra rispettivamente nel 57,1% e nel 51,6% delle donne con aborto spontaneo. Viene proposto uno screening per la presenza di clamidia nelle donne che pianificano una gravidanza. Secondo alcuni autori, l'azione della clamidia si esplica attraverso citochine infiammatorie. Tuttavia, la maggior parte dei ricercatori ritiene che l'infezione da clamidia sia più comune nelle pazienti con infertilità, piuttosto che in quelle con aborto spontaneo.

Secondo molti autori, lo streptococco di gruppo B è spesso associato a ritardo di crescita fetale e viene periodicamente rilevato nelle colture cervicali nel 15-40% delle donne in gravidanza. L'infezione può causare rottura prematura delle membrane, parto prematuro, corioamnionite ed endometrite batterica postpartum. Le malattie neonatali si verificano nell'1-2% delle madri infette. I neonati, soprattutto quelli prematuri, sviluppano malattie causate dallo streptococco di gruppo B, come polmonite, meningite e sepsi, che sono molto gravi.

Secondo la maggior parte dei ricercatori, l'aborto spontaneo non è caratterizzato da una monoinfezione, bensì da un'infezione urogenitale combinata, che spesso si manifesta in forma subclinica, rendendola difficile da individuare.

Per chiarire il ruolo dei microrganismi opportunisti nella genesi dell'aborto spontaneo, noi, insieme al laboratorio di microbiologia, abbiamo eseguito un'ampia gamma di identificazione di specie di microrganismi (rappresentanti di specie opportuniste di saprofiti, patogeni) della microcenosi vaginale, della cervice e dell'endometrio al di fuori della gravidanza in tre gruppi di donne: con aborto spontaneo abituale di chiara genesi infettiva (corioamnionite, endometrite, feto infetto), con gravidanza non in via di sviluppo senza segni evidenti di infezione e in donne sane fertili.

Studi microbiologici su raschiamento endometriale su nastro in donne di tre gruppi hanno mostrato che la persistenza asintomatica di microrganismi nell'endometrio è stata rilevata nel 67,7% delle donne con aborto spontaneo di origine infettiva, nel 20% delle donne con una storia di gravidanza non in via di sviluppo e non è stata rilevata nel gruppo di controllo. Sono stati rilevati più di 20 tipi di microrganismi opportunisti nell'endometrio. Sono stati isolati un totale di 129 ceppi, tra cui anaerobi obbligati, che rappresentavano il 61,4% (bacteroides, eubacteria, peptostreptococchi, ecc.), microaerofili - 31,8% (micoplasmi genitali e difteroidi prevalgono) e anaerobi facoltativi - 6,8% (streptococchi di gruppo D, B, stafilococco epidermico). Solo 7 donne presentavano monocolture, mentre le restanti presentavano associazioni di 2-6 tipi di microrganismi. La valutazione quantitativa della crescita dei microrganismi ha mostrato che una massiccia disseminazione (10 ³ -10 ⁵ UFC/ml) dell'endometrio si è verificata solo in 6 donne su 50 con risultati colturali endometriali positivi. Tutte queste donne presentavano associazioni aerobiche-anaerobiche e micoplasmi con predominanza di batteri coliformi o streptococchi di gruppo D. Queste pazienti presentavano l'anamnesi più gravata in termini di numero di aborti spontanei. Nelle restanti donne, la quantità di microflora nell'endometrio era compresa tra 10 ² -5x10 ⁵ UFC/ml di omogenato endometriale.

È stata determinata una chiara correlazione tra la presenza di microrganismi nell'endometrio e le alterazioni morfologiche della struttura endometriale. La diagnosi di "endometrite cronica" è stata confermata istologicamente quando sono stati rilevati infiltrati costituiti principalmente da linfociti, plasmacellule, istociti e neutrofili nello stroma endometriale prelevato in fase I del ciclo mestruale, il che è coerente con i dati della letteratura. Segni istologici di un processo infiammatorio cronico sono stati riscontrati nel 73,1% delle donne esaminate del gruppo principale e nel 30,8% delle donne del gruppo di confronto, mentre non sono stati rilevati nelle donne del gruppo di controllo.

Confrontando i risultati dell'esame istologico e microbiologico parallelo dell'endometrio, ottenuti nella prima fase del ciclo mestruale, è emerso che, in caso di isolamento di microrganismi dall'endometrio, sono stati rilevati segni istologici di infiammazione nell'86,7% dei casi. Allo stesso tempo, con una diagnosi istologica di endometrite cronica, sono state riscontrate colture endometriali sterili nel 31,6% delle donne. Questi risultati indicano, da un lato, il ruolo principale dei microrganismi opportunisti nella persistenza del processo infiammatorio nell'endometrio e, dall'altro, la nostra incompleta individuazione degli agenti causali dell'endometrite cronica, principalmente, apparentemente, dovuta a eziologia virale e da clamidia, poiché circa 1/3 delle diagnosi istologiche verificate di endometrite cronica non sono state confermate dall'isolamento del patogeno.

Inoltre, è stato riscontrato che, a causa della persistenza di microrganismi nell'endometrio, il 70% delle donne presentava manifestazioni di disbiosi nella microcenosi vaginale. Allo stesso tempo, nel gruppo di donne con colture endometriali sterili, la composizione della microcenosi vaginale soddisfaceva i criteri della norma nella stragrande maggioranza delle pazienti (73,3%).

Le manifestazioni disbiotiche nella microcenosi vaginale consistono in una forte diminuzione della quantità di lattoflora, nella predominanza di microrganismi quali gardnerella, bacteroides, fusobacteria, vibrioni, cioè in questo gruppo di donne nella microflora vaginale predominava la componente anaerobica obbligata, mentre nel gruppo di donne con colture endometriali sterili la componente predominante nella microcenosi vaginale era rappresentata dai lattobacilli.

Per quanto riguarda la microflora del canale cervicale, le colture sterili delle secrezioni erano relativamente rare in entrambi i gruppi (nell'8% e nel 37,8% delle donne nei gruppi principale e di confronto, ma statisticamente significativamente meno frequenti nel gruppo principale di donne). Nei casi in cui viene rilevata la crescita di microrganismi nel muco cervicale nelle donne del gruppo principale, le associazioni di diverse specie batteriche sono significativamente più comuni. Tali principali patogeni di processi infiammatori purulenti come Escherichia, Enterococchi, micoplasmi genitali e anaerobi obbligati (batterioidi, peptostreptococchi) si trovano 4 volte più spesso nel canale cervicale delle donne con persistenza di microrganismi nell'endometrio. Gardnerella, Mobiluncus, Clostridia sono stati trovati nel canale cervicale solo in pazienti con persistenza di microrganismi nell'endometrio.

Lo sviluppo di processi disbiotici nella microcenosi del tratto genitale inferiore rappresenta il principale collegamento patogenetico nel meccanismo di infezione ascendente dell'endometrio, soprattutto nelle pazienti con insufficienza istmo-cervicale. Considerando che la composizione della microcenosi vaginale è una condizione ormonalmente dipendente, una diminuzione del livello di resistenza alla colonizzazione vaginale può essere associata a insufficienza ormonale, come riscontrato nella maggior parte delle nostre pazienti.

Studi recenti hanno dimostrato che l'immunità locale si modifica in presenza di endometrite cronica. Se nell'endometrio di donne sane al di fuori della gravidanza sono presenti in quantità insignificanti cellule B, T, NK e macrofagi, nell'endometrite cronica si verifica una brusca attivazione di reazioni infiammatorie cellulari e umorali a livello locale. Ciò si manifesta in un aumento dell'infiltrazione leucocitaria dell'endometrio, del numero di linfociti T, cellule NK e macrofagi, e in un forte aumento dei titoli anticorpali di IgM, IgA e IgG. L'attivazione di reazioni immunitarie locali può portare all'interruzione della placenta, all'invasione e allo sviluppo del corion e, in ultima analisi, all'interruzione della gravidanza se si verifica in presenza di endometrite cronica.

Persistente a lungo, l'infezione virale-batterica può portare a un'alterazione della struttura antigenica delle cellule infette a causa degli antigeni infettivi inclusi nella struttura delle membrane superficiali e alla formazione di nuovi antigeni cellulari determinati dal genoma cellulare. In questo caso, si sviluppa una risposta immunitaria agli autoantigeni eterogeneizzati, che porta alla comparsa di autoanticorpi, che, da un lato, ha un effetto distruttivo sulle cellule dell'organismo stesso, ma, dall'altro, rappresenta una reazione protettiva volta a mantenere l'omeostasi. Le reazioni autoimmuni e la colonizzazione virale-batterica dell'endometrio sono tra i fattori eziologici più comuni che causano lo sviluppo della forma cronica della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID).

In caso di gravidanza, reazioni autoimmuni e attivazione di infezioni possono portare allo sviluppo di coagulazione intravascolare disseminata, alla comparsa di microtrombosi locali nella zona della placenta con formazione di infarti seguiti da distacco di placenta.

Pertanto, l'infezione cronica mista virale-batterica nelle pazienti con aborto spontaneo abituale, persistente a lungo nell'organismo e asintomatica, porta all'attivazione dell'emostasi e del sistema immunitario a livello locale, direttamente coinvolti nei processi di morte e rigetto dell'ovulo.

In condizioni di endometrite cronica durante il processo gestazionale, il sistema immunitario, evolutivamente determinato a riconoscere ed eliminare gli antigeni estranei, può causare una risposta inadeguata dell'organismo della madre allo sviluppo della gravidanza.

Studi recenti hanno dimostrato che in oltre il 60% delle donne con aborto spontaneo abituale, le cellule del sangue (linfochine e monociti) dopo incubazione con cellule trofoblastiche in vitro producono fattori solubili che hanno un effetto tossico sui processi di sviluppo dell'embrione e del trofoblasto. Nelle donne con funzione riproduttiva intatta e in cui gli aborti sono stati causati da ragioni genetiche o anatomiche, questo fenomeno non viene rilevato. Ricerche biochimiche hanno rivelato che le proprietà embriotossiche appartengono alle citochine prodotte dalle cellule CD4+ di tipo 1 e, in particolare, all'interferone.

Il sistema interferonico si è formato nella filogenesi contemporaneamente al sistema immunitario, ma differisce da quest'ultimo. Se il sistema immunitario ha lo scopo di mantenere la costanza dell'ambiente proteico dell'organismo, la sua funzione è riconoscere e distruggere i substrati estranei che sono penetrati nell'organismo, inclusi virus e batteri, allora l'interferone protegge l'organismo dalla diffusione di informazioni genetiche estranee e il proprio materiale genetico dagli effetti distruttivi. A differenza del sistema immunitario, il sistema interferonico non possiede organi e cellule specializzati. È presente in ogni cellula, poiché ogni cellula può essere infettata e deve disporre di un sistema per riconoscere ed eliminare le informazioni genetiche estranee, inclusi gli acidi nucleici virali.

A seconda della fonte di produzione, gli interferoni si dividono in

• Tipo I - non immune (include α-IFN e β-IFN). Questo tipo di interferone è prodotto da tutte le cellule nucleari, comprese quelle non immunocompetenti;
• Tipo II - immunitario - γ-IFN - la sua produzione è una funzione delle cellule immunocompetenti e si realizza nel processo di risposta immunitaria.

Ogni tipo di interferone ha un proprio gene. I geni dell'interferone sono localizzati sui cromosomi 21 e 5. Normalmente, sono in uno stato represso e l'induzione è necessaria per la loro attivazione. L'IFN secreto a seguito dell'induzione viene rilasciato dalle cellule nel sangue o nel fluido intercellulare circostante. Inizialmente, si credeva che il principale ruolo biologico dell'interferone fosse la sua capacità di creare uno stato di immunità alle infezioni virali. Ora è stato stabilito che l'effetto degli interferone è molto più ampio. Attivano l'immunità cellulare potenziando la citotossicità dei NK, la fagocitosi, la presentazione dell'antigene e l'espressione degli antigeni di istocompatibilità, l'attivazione di monociti e macrofagi, ecc. L'effetto antivirale dell'interferone è associato all'induzione della sintesi di due enzimi all'interno della cellula: la protein chinasi e la 2-5' oligoadenilato sintetasi. Questi due enzimi sono responsabili dell'induzione e del mantenimento di uno stato di immunità alle infezioni virali.

Sebbene il sistema interferonico non impedisca la penetrazione di una particella virale nell'organismo, ne limita drasticamente la diffusione. Allo stesso tempo, gli effetti antiproliferativi e immunomodulatori dell'interferone possono contribuire significativamente all'attuazione dell'effetto antivirale dell'interferone. Il sistema interferonico può bloccare la proliferazione delle cellule infettate dal virus e contemporaneamente attivare quasi tutti i meccanismi del sistema immunitario per eliminare il patogeno. In questo modo si realizza l'interazione tra il sistema immunitario e il sistema interferonico. In questo caso, l'interferone rappresenta la prima linea di difesa contro il virus, mentre il sistema immunitario entra in gioco poco dopo. A seconda della dose di interferone, influenza la produzione di anticorpi da parte delle cellule B. Il processo di formazione degli anticorpi è regolato dai linfociti T helper. I linfociti T helper, a seconda degli antigeni del complesso principale di istocompatibilità espressi su di essi, si dividono in due sottotipi: Th1 e Th2. Le citochine, tra cui l'γ-IFN, sopprimono la formazione di anticorpi. Tutti i tipi di interferoni stimolano praticamente tutte le funzioni dei macrofagi e promuovono l'attività funzionale delle cellule NK, che svolgono una lisi aspecifica e dipendente dall'antigene delle cellule infette dal virus.

Durante la gravidanza fisiologica, si verifica una complessa ristrutturazione del sistema interferonico, a seconda dell'età gestazionale. Nel 1° trimestre, diversi autori notano l'attivazione della genesi dell'interferone con la sua successiva diminuzione nel 2° e 3° trimestre. Durante la gravidanza, l'interferone viene prodotto non solo dalle cellule del sangue della madre, ma anche da cellule e tessuti di origine fetale. In base alle sue proprietà fisiche e biologiche, l'interferone trofoblastico appartiene all'IFN-α ed è presente nel sangue della madre e del feto. Nel 1° trimestre, il trofoblasto produce una quantità di interferone 5-6 volte superiore rispetto al 3° trimestre. Sotto l'influenza di virus, il trofoblasto secerne una miscela di interferoni.

Una delle funzioni dell'interferone durante la gravidanza è quella di prevenire la diffusione transplacentare dell'infezione virale. Durante un'infezione virale, il livello di interferone aumenta sia nel sangue della madre che in quello del feto.

Un altro meccanismo patogenetico dell'attività antivirale dell'interferone trofoblastico è associato alla sua capacità di indurre l'espressione degli antigeni di classe I del complesso maggiore di istocompatibilità sul trofoblasto. Ciò porta a un aumento dell'attività delle cellule coinvolte nell'interazione con i virus: linfociti T citotossici, macrofagi, cellule NK e quindi all'attivazione di alterazioni infiammatorie locali, attraverso le quali viene impedita la diffusione dell'infezione virale dalla madre al feto. Tuttavia, un'eccessiva attivazione di citochine infiammatorie, inclusi gli interferoni, da parte di una dose elevata di infezione può portare allo sviluppo di reazioni immunitarie volte a eliminare il patogeno, con contemporanea interruzione del normale sviluppo e della funzionalità del trofoblasto e della placenta.

Recentemente, l'interferone-γ è stato considerato un fattore citotossico nelle donne con aborto spontaneo abituale. È noto che il normale stato dell'interferone è caratterizzato da un basso contenuto sierico (>4 U/ml) e da una spiccata capacità di leucociti e linfociti di produrre queste proteine in risposta agli induttori. In condizioni normali, tutti i tipi di interferone vengono sintetizzati secondo un certo rapporto proporzionale. Una sproporzione nella produzione dei diversi tipi di interferone può portare allo sviluppo di un processo patologico. Le infezioni virali acute portano a un forte aumento del livello sierico di interferone, mentre vengono simultaneamente attivati meccanismi antivirali intracellulari interferone-dipendenti. Nell'episodio primario di herpes genitale, il tasso di attivazione del sistema interferone nella difesa antivirale non è sufficientemente elevato da rallentare la diffusione del virus. Questo, a quanto pare, può essere uno dei motivi della cronicità di questa malattia.

Nelle infezioni virali ricorrenti, si osserva una soppressione dei processi di interferonogenesi, che si esprime in indicatori di fondo dell'interferone sierico, in combinazione con una drastica riduzione della capacità dei linfociti e dei leucociti di produrre interferone α, β e γ. Questa condizione del sistema interferonico è definita "deficienza di interferone".

Nelle infezioni virali croniche mista, lo stato IFN è caratterizzato da un'assenza praticamente completa della capacità di produzione di γ-IFN da parte dei leucociti.

Nelle malattie autoimmuni, lo stato del sistema immunitario e dell'interferone è spesso caratterizzato dalla presenza di correlazioni inverse: con un livello di funzionalità del sistema immunitario normale o addirittura elevato, si nota un'inibizione della genesi dell'interferone.

Pertanto, sia le patologie autoimmuni che le malattie virali croniche sono caratterizzate da una profonda soppressione della genesi dell'interferone – uno stato di carenza di interferone. La differenza tra le due risiede solo nella dinamica opposta dell'interferone sierico: nelle condizioni autoimmuni quest'ultimo è elevato, mentre nelle infezioni virali miste croniche rimane entro i valori di base.

Il grado di soppressione della produzione di interferone indica la gravità del processo cronico e la necessità di una terapia adeguata, tenendo conto delle modifiche identificate nei parametri dello stato dell'IFN.

Come accennato in precedenza, i T-helper si dividono in due tipi a seconda degli antigeni espressi dal complesso maggiore di istocompatibilità, nonché del tipo di citochine secrete: Th1 e Th2. Le cellule TM secernono IL-2, TNF-β, IFN-γ, che stimolano i processi dell'immunità cellulare. Le cellule Th2 secernono IL-4, IL-5, IL-10, che inibiscono le reazioni dell'immunità cellulare e promuovono l'induzione della sintesi anticorpale. Durante una gravidanza con sviluppo normale, a partire dalle fasi iniziali, le citochine Th2 - quelle regolatrici - predominano nel sangue. Sono secrete dal complesso fetoplacentare durante tutti e tre i trimestri e sono simultaneamente determinate sia nel tessuto decidua che nelle cellule placentari. Le citochine Th1 (IFN-γ e IL-2) sono sintetizzate in quantità insignificanti rispetto alla quantità di citochine nel primo trimestre e sono appena determinate nel secondo e terzo trimestre. Le citochine Th1 e Th2 sono in rapporto antagonistico. Questo spiega la presenza di elevati livelli di Th2 durante la gravidanza normale. Si ritiene che le citochine Th2 blocchino le risposte immunitarie cellulari, promuovano lo sviluppo e l'invasione del trofoblasto e stimolino la steoidogenesi (progesterone, hCG). La presenza simultanea di piccole quantità di γ-IFN è necessaria per limitare l'invasione del trofoblasto.

In caso di minaccia clinica di aborto spontaneo, il profilo citochinico si modifica verso la predominanza di γ-IFN e IL-2, con un contenuto minimo di H-4 e IL-10. La maggior parte dei T-helper nell'endometrio delle donne con aborto spontaneo abituale appartiene al gruppo Th1. Questa variante della risposta citochinica è accompagnata dalla produzione di IL-2 e γ-IFN, e questa risposta non dipende dall'età o dal numero di gravidanze precedenti.

Le citochine proinfiammatorie attivano le proprietà citotossiche delle cellule NK e l'attività fagocitaria dei macrofagi, che si trovano in quantità maggiori nell'endometrio e nel tessuto decidua delle pazienti con endometrite cronica e possono avere un effetto dannoso diretto sul trofoblasto. È noto che le citochine Th1 inibiscono la sintesi della gonadotropina corionica umana. In sintesi, i processi che inducono le citochine proinfiammatorie inibiscono e, in ultima analisi, possono bloccare lo sviluppo della gravidanza nelle sue fasi iniziali, contribuendo così alla patogenesi dell'aborto spontaneo abituale.

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