Cause immunologiche dell'aborto spontaneo

Per diversi decenni, con l'emergere di nuove possibilità metodologiche in immunologia, il problema delle relazioni immunologiche madre-feto ha ricevuto la massima attenzione. Numerose teorie sulla tolleranza immunologica durante la gravidanza sono state discusse in letteratura, ma la questione non è stata ancora risolta definitivamente. Senza soffermarci su questo aspetto estremamente importante della gravidanza, cercheremo di riassumere i dati della letteratura e i nostri relativi agli aspetti immunologici dell'aborto spontaneo.

Tra gli aspetti immunologici si distingue tra autoimmuni e alloimmuni.

Le reazioni autoimmuni sono dirette contro i tessuti della madre e il feto soffre secondariamente, sia per la reazione della madre agli autoanticorpi, sia per l'identità degli antigeni verso cui la madre ha sviluppato autoanticorpi. Esempi di tali interazioni autoimmuni sono la trombocitopenia transitoria dei neonati, il gozzo tossico diffuso, la miastenia, il lupus eritematoso sistemico e altre malattie e condizioni autoimmuni in cui una storia ostetrica sfavorevole precede di molti anni lo sviluppo del quadro clinico della malattia autoimmune. Un esempio di tale condizione autoimmune è la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, in cui vengono rilevati nel sangue anticorpi anti-fosfolipidi (APA), che prevengono la coagulazione fosfolipide-dipendente senza inibire l'attività di specifici fattori della coagulazione. L'effetto patogenetico degli APA è associato allo sviluppo di ripetute condizioni tromboemboliche.

Un esempio di effetti alloimmuni può essere la malattia emolitica del neonato dovuta alla sensibilizzazione Rh o ABO, oppure alla sensibilizzazione ad altri antigeni eritrocitari Kell, Duffy, Pp, ecc. Un altro esempio di disturbo alloimmune è l'interruzione di gravidanza dovuta al fatto che la madre non riesce a produrre anticorpi che proteggano il feto dalla sua aggressione immunitaria, a causa della compatibilità dei coniugi secondo il sistema HLA.

Esiste una vasta letteratura su tutti questi temi, ma le posizioni di alcuni autori sono respinte dai dati di altri ricercatori. Studi randomizzati sul significato di alcuni aspetti immunologici dell'aborto spontaneo e sulle diverse opzioni terapeutiche sono praticamente assenti.

Caratteristiche dello stato immunitario nei pazienti con aborto spontaneo abituale

Considerando i dati degli esami virologici e batteriologici, sembra che tale persistenza sia associata alle peculiarità del sistema immunitario in questo gruppo di pazienti. Esistono numerosissimi studi su questo argomento, ma non vi sono praticamente risultati univoci.

La valutazione complessiva degli indici assoluti dell'immunità cellulare nelle donne con aborto spontaneo abituale e infezione virale mista persistente non ha evidenziato differenze significative tra questi indici e quelli normativi.

Una valutazione individuale più dettagliata degli indicatori dell'immunità cellulare ha rivelato alterazioni in quasi tutte le donne. La conta totale di CD3+ corrispondeva ai livelli normali solo nel 20% dei casi, era diminuita nel 50% e aumentata nel 30%. Quasi tutte le donne hanno presentato alterazioni nella conta di CD4+: nel 47,5% era diminuita e aumentata nel 50%. Nel 57,5% delle donne, la conta di CD8+ era diminuita, nel 20% era significativamente aumentata e nel 22,5% corrispondeva ai parametri standard. Come risultato di queste alterazioni, nel 30% delle donne, l'indice immunoregolatorio (rapporto CD4+/CD8+) era aumentato e pari a 2,06 ± 0,08, e nel 60% era diminuita e pari a 1,56 ± 0,03, e solo nel 10% delle donne era entro i limiti della norma. Il contenuto di linfociti natural killer CD16+ era nella norma solo nel 15% delle donne, si è ridotto significativamente nel 50% ed è aumentato nel 35%. Il numero di linfociti B CD19+ si è ridotto nel 45% ed è aumentato nel 42,5% delle donne con aborti spontanei abituali.

Pertanto, studiando il legame cellulare dell'immunità in tutte le donne con aborti spontanei abituali, sono stati rilevati cambiamenti nel legame cellulare dell'immunità verso una diminuzione di tutti gli indicatori.

L'analisi comparativa dei risultati dello studio degli indici relativi delle sottopopolazioni linfocitarie ha rivelato cambiamenti più significativi rispetto al gruppo precedente. È stata rilevata una diminuzione statisticamente significativa del contenuto di CD3+. Per le sottopopolazioni immunoregolatrici CD4+.CD8+, il loro valore totale era nel range di normalità, come nel gruppo di controllo. Tuttavia, confrontandole tra loro, è stata osservata una diminuzione significativa del contenuto relativo di T-helper e T-soppressori nelle donne con aborto spontaneo abituale. L'indice immunoregolatore era nel range di normalità. Il contenuto relativo di cellule natural killer (CD16+) nelle donne con aborto spontaneo abituale era generalmente superiore ai dati normativi. Il contenuto di linfociti B era nel range di normalità.

Pertanto, l'analisi strutturale della composizione della sottopopolazione dei linfociti del sangue periferico ha mostrato deviazioni dalla norma in oltre il 50% delle donne verso una diminuzione del contenuto di linfociti T, T-helper e T-soppressori e un aumento del contenuto di cellule natural killer in quasi la metà delle donne nel gruppo di studio.

Gli studi sull'immunità umorale non hanno rivelato alcuna differenza rispetto ai parametri normativi. Le alterazioni riscontrate nei processi immunitari a livello sistemico possono essere generalmente caratterizzate come segni di immunodeficienza secondaria moderata.

Da quanto sopra emerge chiaramente che i cambiamenti sistemici nei legami cellulari e umorali del sistema immunitario non possono essere considerati fattori determinanti che influenzano il corso della gestazione e il suo esito. È necessario ricercare nuovi test più sensibili rispetto agli indicatori della composizione della sottopopolazione linfocitaria, che potrebbero diventare marcatori dello stato funzionale delle cellule del sistema immunitario. Nella regolazione della risposta infiammatoria, inclusa quella cronica, i mediatori delle interazioni intercellulari - le citochine - svolgono un ruolo centrale.

Tra le cause immunologiche di aborto spontaneo degli ultimi anni è stata evidenziata l'attivazione delle cellule CD19+5+, il cui scopo principale è legato alla produzione di autoanticorpi contro ormoni essenziali per il normale svolgimento della gravidanza: estradiolo, progesterone, gonadotropina corionica umana.

Il livello normale di cellule CD19 ⁺ 5 ⁺ è compreso tra il 2 e il 10%. Un livello superiore al 10% è considerato patologico. In caso di attivazione patologica di CD19+5+ dovuta all'aumento del contenuto di autoanticorpi anti-ormoni, le pazienti manifestano deficit della fase luteale, risposta inadeguata alla stimolazione ovulatoria, sindrome dell'ovaio resistente, invecchiamento precoce delle ovaie e menopausa precoce. Oltre all'effetto diretto sugli ormoni elencati, l'attività patologica di queste cellule è accompagnata da reazioni insufficienti nell'endometrio e nel tessuto deciduale preparatorio all'impianto. Ciò si manifesta con infiammazione e necrosi decidua, interruzione della formazione di fibrinoidi ed eccessiva deposizione di fibrina. Durante la gravidanza, si osservano un lento aumento della gonadotropina corionica, danni al sacco vitellino ed ematomi sottocoriali.

Da oltre 20 anni sono stati condotti studi, in conformità con il programma dell'OMS, per creare un vaccino contraccettivo accettabile basato sulla gonadotropina corionica umana. Per creare un vaccino efficace, è stato necessario risolvere i problemi associati alla bassa immunogenicità della molecola di gonadotropina corionica umana e all'elevata cross-reattività con le molecole di LH, TSH e FSH. Attualmente, sono stati descritti due meccanismi d'azione del vaccino a base di gonadotropina corionica umana. In primo luogo, il legame degli anticorpi alla gonadotropina corionica umana interrompe l'interazione dell'ormone con il recettore, portando alla regressione del corpo luteo e all'espulsione della blastocisti. In secondo luogo, gli anticorpi alla gonadotropina corionica umana sono in grado di aumentare la citotossicità anticorpo-dipendente dei linfociti T diretti contro le cellule del trofoblasto che producono gonadotropina corionica umana. Tuttavia, il vaccino contro la gonadotropina corionica umana è stato considerato inefficace a causa della reazione crociata con gli ormoni gonadotropinici, principalmente con l'LH. Si è tentato di creare un vaccino basato sulla produzione di anticorpi contro la subunità beta della gonadotropina corionica umana, che determina l'attività biologica unica e la specificità immunologica di questo ormone. L'efficacia del vaccino a base di gonadotropina corionica umana è piuttosto elevata. Secondo Talwar G. et al. (1994), con un titolo di anticorpi contro la gonadotropina corionica umana superiore a 50 ng/ml, è stata osservata una sola gravidanza su 1224 cicli. La fertilità è stata ripristinata con un titolo anticorpale inferiore a 35 ng/ml. Tuttavia, il vaccino non ha trovato applicazione, poiché per mantenere un determinato titolo anticorpale, la gonadotropina corionica umana deve essere somministrata 3-5 volte all'anno; è necessario un monitoraggio quasi mensile del titolo anticorpale; Sono stati segnalati casi di sviluppo crociato di ipotiroidismo con l'uso prolungato del vaccino, a causa della reazione crociata tra gonadotropina corionica e TSH, e dell'aggressione autoimmune contro le cellule contenenti recettori per la gonadotropina corionica nelle ovaie e nelle tube di Falloppio. I dati sull'andamento della gravidanza dopo l'uso del vaccino negli esperimenti sugli animali e nelle donne sono molto scarsi e contraddittori.

Anticorpi contro la gonadotropina corionica umana sono stati rilevati durante l'utilizzo di gonadotropine nel trattamento dell'infertilità e nei programmi di fecondazione in vitro. Secondo Sokol R. et al. (1980), la resistenza alla terapia è stata stabilita durante 3 cicli di trattamento con farmaci contenenti gonadotropina corionica umana. In questo caso, sono stati rilevati anticorpi con un'elevata affinità per la gonadotropina corionica umana, LH, e una minore affinità per l'FSH. Baunstein G. et al. (1983) hanno rilevato anticorpi con bassa affinità e alta specificità per la gonadotropina corionica umana nel siero di donne dopo l'utilizzo di gonadotropina menopausale e gonadotropina corionica umana per il trattamento dell'infertilità. È stato suggerito che questi anticorpi possano portare ad aborti subclinici, mascherati da infertilità di origine sconosciuta.

Secondo Pala A. et al. (1988), anticorpi contro la gonadotropina corionica umana sono stati rilevati per diversi mesi dopo un aborto spontaneo. Lo studio ha osservato che gli anticorpi contro la gonadotropina corionica umana possono interferire con la formazione del complesso recettoriale dell'hCG e bloccarne l'effetto biologico. Secondo Tulppala M. et al. (1992), anticorpi contro la gonadotropina corionica umana vengono rilevati dopo aborti, sia spontanei che artificiali. Gli autori osservano che questi anticorpi non sono stati inibiti dall'aggiunta di gonadotropina corionica umana e che, con la sensibilizzazione artificiale con un vaccino, gli anticorpi vengono inattivati dall'aggiunta di gonadotropina corionica umana; ritengono inoltre che la presenza di anticorpi contro la gonadotropina corionica umana non porti necessariamente ad aborto spontaneo.

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