È stato creato il primo mini-cervello umano con una barriera emato-encefalica funzionale

Una nuova ricerca condotta da un team guidato da esperti del Cincinnati Children's ha creato il primo mini-cervello umano al mondo con una barriera emato-encefalica (BBB) completamente funzionale.

Questa significativa innovazione, pubblicata sulla rivista Cell Stem Cell, promette di accelerare la comprensione e migliorare i trattamenti per un'ampia gamma di malattie cerebrali, tra cui ictus, malattie cerebrovascolari, cancro al cervello, morbo di Alzheimer, morbo di Huntington, morbo di Parkinson e altre condizioni neurodegenerative.

"La mancanza di un autentico modello BBB umano ha rappresentato un grosso ostacolo nello studio delle malattie neurologiche", ha affermato l'autore principale dello studio, il dottor Ziyuan Guo.

"La nostra svolta prevede la generazione di organoidi umani BBB da cellule staminali umane pluripotenti, che imitano lo sviluppo neurovascolare umano per creare una rappresentazione accurata della barriera nel tessuto cerebrale in crescita e funzionante. Questo è un progresso importante perché i modelli animali che utilizziamo attualmente non riflettono accuratamente lo sviluppo del cervello umano e la funzionalità della BBB."

Cos'è la barriera emato-encefalica?

A differenza del resto del nostro corpo, i vasi sanguigni nel cervello hanno uno strato aggiuntivo di cellule fitte che limitano drasticamente la dimensione delle molecole che possono passare dal flusso sanguigno al sistema nervoso centrale (SNC).

Una barriera correttamente funzionante sostiene la salute del cervello impedendo l'ingresso di sostanze nocive e consentendo al contempo ai nutrienti vitali di raggiungere il cervello. Tuttavia, questa stessa barriera impedisce anche a molti farmaci potenzialmente benefici di raggiungere il cervello. Inoltre, diversi disturbi neurologici vengono causati o peggiorati quando la BBB non si forma correttamente o inizia a deteriorarsi.

Differenze significative tra il cervello umano e quello animale hanno fatto sì che molti nuovi farmaci promettenti sviluppati utilizzando modelli animali in seguito non abbiano funzionato come previsto negli studi sull'uomo.

"Ora, attraverso la bioingegneria delle cellule staminali, abbiamo sviluppato una piattaforma innovativa basata su cellule staminali umane che ci consente di studiare i complessi meccanismi che governano la funzione e la disfunzione della BEE. Ciò offre opportunità senza precedenti per la scoperta di nuovi farmaci e interventi terapeutici, " dice Guo.

Superare un problema di vecchia data

I team di ricerca di tutto il mondo stanno gareggiando per sviluppare organoidi cerebrali: minuscole strutture 3D in crescita che imitano le prime fasi della formazione del cervello. A differenza delle cellule coltivate in una piastra piana da laboratorio, le cellule degli organoidi sono interconnesse. Si auto-organizzano in forme sferiche e "comunicano" tra loro, proprio come fanno le cellule umane durante lo sviluppo embrionale.

Cincinnati Children's è leader nello sviluppo di altri tipi di organoidi, inclusi i primi organoidi funzionali intestinali, gastrici ed esofagei al mondo. Ma fino ad ora nessun centro di ricerca è stato in grado di creare un organoide cerebrale contenente uno speciale strato barriera presente nei vasi sanguigni del cervello umano.

Li chiamiamo nuovi modelli "assembloid BBB"

Il gruppo di ricerca ha chiamato il nuovo modello "assembloid BBB". Il loro nome riflette il risultato che ha reso possibile questa svolta. Questi assemblaloidi combinano due diversi tipi di organoidi: organoidi cerebrali, che replicano il tessuto cerebrale umano, e organoidi dei vasi sanguigni, che imitano le strutture vascolari.

Il processo di combinazione è iniziato con organoidi cerebrali con un diametro di 3-4 millimetri e organoidi dei vasi sanguigni con un diametro di circa 1 millimetro. Nel corso di circa un mese, queste strutture separate si sono fuse in un'unica sfera di poco più di 4 millimetri di diametro (circa 1/8 di pollice, o circa le dimensioni di un seme di sesamo).

Descrizione dell'immagine: il processo di fusione di due tipi di organoidi per creare un organoide del cervello umano che includa la barriera emato-encefalica. Credito: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Questi organoidi integrati ricapitolano molte delle complesse interazioni neurovascolari osservate nel cervello umano, ma non sono modelli completi del cervello. Ad esempio, il tessuto non contiene cellule immunitarie e non ha connessioni con il resto del sistema nervoso del corpo.

I gruppi di ricerca dei bambini di Cincinnati hanno fatto altri progressi nella fusione e nella stratificazione di organoidi di diversi tipi di cellule per creare "organoidi di prossima generazione" più complessi. Questi progressi hanno contribuito a dare forma a nuovi lavori sulla creazione di organoidi cerebrali.

È importante notare che gli assembloidi BBB possono essere coltivati utilizzando cellule staminali umane neurotipiche o cellule staminali di persone con determinate malattie cerebrali, riflettendo così varianti genetiche e altre condizioni che possono portare alla disfunzione della barriera emato-encefalica. p>

Prova di concetto iniziale

Per dimostrare la potenziale utilità dei nuovi assembloid, il team di ricerca ha utilizzato una linea di cellule staminali derivate dal paziente per creare assembloid che ricapitolavano accuratamente le caratteristiche chiave di una rara condizione cerebrale chiamata malformazione cavernosa cerebrale.

Questa malattia genetica, caratterizzata dalla rottura dell'integrità della barriera emato-encefalica, provoca la formazione di grappoli di vasi sanguigni anomali nel cervello, che spesso assomigliano a lamponi nell'aspetto. Il disturbo aumenta significativamente il rischio di ictus.

"Il nostro modello ha riprodotto accuratamente il fenotipo della malattia, fornendo nuove informazioni sulla patologia molecolare e cellulare delle malattie cerebrovascolari", afferma Guo.

Potenziali applicazioni

I coautori vedono molte potenziali applicazioni per gli assembleloidi BBB:

• Selezione farmacologica personalizzata: gli assembloidi BBB derivati dai pazienti possono fungere da avatar per personalizzare le terapie per i pazienti in base ai loro profili genetici e molecolari unici.
• Modellazione delle malattie: una serie di disturbi neurovascolari, comprese condizioni rare e geneticamente complesse, mancano di buoni sistemi modello per la ricerca. Il successo nella creazione di assemblaggi BBB potrebbe accelerare lo sviluppo di modelli di tessuto cerebrale umano per più condizioni.
• Scoperta di farmaci ad alto rendimento: l'aumento della produzione di assemblyloidi può consentire un'analisi più accurata e rapida per stabilire se potenziali farmaci per il cervello possono effettivamente attraversare la BEE.
• Test delle tossine ambientali: spesso basati su sistemi modello animale, gli assemblaloidi BBB possono aiutare a valutare gli effetti tossici di inquinanti ambientali, prodotti farmaceutici e altri composti chimici.
• Sviluppo di immunoterapie: esplorando il ruolo della BBB nelle malattie neuroinfiammatorie e neurodegenerative, nuovi assemblaloidi possono supportare la somministrazione di terapie immunitarie al cervello.
• Bioingegneria e ricerca sui biomateriali: ingegneri biomedici e scienziati dei materiali possono trarre vantaggio dal modello di laboratorio del BBB per testare nuovi biomateriali, veicoli di somministrazione di farmaci e strategie di ingegneria dei tessuti.

"Nel complesso, gli assemblaloidi BBB rappresentano una tecnologia rivoluzionaria con ampie implicazioni per le neuroscienze, la scoperta di farmaci e la medicina personalizzata", afferma Guo.