Creato il primo mini-cervello umano con una barriera emato-encefalica funzionale

Una nuova ricerca condotta da un team guidato da esperti del Cincinnati Children's ha portato alla creazione del primo mini-cervello umano al mondo dotato di una barriera ematoencefalica (BBB) completamente funzionale.

Questa importante scoperta, pubblicata sulla rivista Cell Stem Cell, promette di accelerare la comprensione e migliorare i trattamenti per un'ampia gamma di malattie cerebrali, tra cui ictus, malattie cerebrovascolari, cancro al cervello, morbo di Alzheimer, morbo di Huntington, morbo di Parkinson e altre patologie neurodegenerative.

"La mancanza di un autentico modello di barriera ematoencefalica umana è stata un ostacolo importante nello studio delle malattie neurologiche", ha affermato l'autore principale dello studio, il dott. Ziyuan Guo.

La nostra svolta consiste nella generazione di organoidi della barriera ematoencefalica umana a partire da cellule staminali pluripotenti umane, che imitano lo sviluppo neurovascolare umano per creare una rappresentazione accurata della barriera nel tessuto cerebrale in crescita e funzionante. Si tratta di un progresso importante perché i modelli animali che attualmente utilizziamo non riflettono accuratamente lo sviluppo del cervello umano e la funzionalità della barriera ematoencefalica.

Cos'è la barriera emato-encefalica?

A differenza del resto del corpo, i vasi sanguigni del cervello presentano uno strato extra di cellule strettamente collegate che limitano notevolmente le dimensioni delle molecole che possono passare dal flusso sanguigno al sistema nervoso centrale (SNC).

Una barriera ben funzionante mantiene il cervello sano impedendo l'ingresso di sostanze nocive e consentendo al contempo ai nutrienti vitali di raggiungerlo. Tuttavia, questa stessa barriera impedisce anche a molti farmaci potenzialmente benefici di entrare nel cervello. Inoltre, diversi disturbi neurologici sono causati o aggravati quando la barriera ematoencefalica non si forma correttamente o inizia a deteriorarsi.

Le notevoli differenze tra il cervello umano e quello animale hanno fatto sì che molti nuovi farmaci promettenti, sviluppati utilizzando modelli animali, non siano riusciti a soddisfare le aspettative quando sono stati testati sugli esseri umani.

"Ora, grazie alla bioingegneria delle cellule staminali, abbiamo sviluppato una piattaforma innovativa basata sulle cellule staminali umane che ci permette di studiare i complessi meccanismi che governano la funzione e la disfunzione della barriera emato-encefalica. Questo offre opportunità senza precedenti per la scoperta di farmaci e interventi terapeutici", afferma Guo.

Superare un problema di lunga data

Gruppi di ricerca in tutto il mondo stanno gareggiando per sviluppare organoidi cerebrali: minuscole strutture 3D in crescita che imitano le prime fasi della formazione del cervello. A differenza delle cellule coltivate in una capsula di laboratorio piatta, le cellule organoidi sono connesse tra loro. Si auto-organizzano in forme sferiche e "comunicano" tra loro, proprio come fanno le cellule umane durante lo sviluppo embrionale.

Il Cincinnati Children's è stato all'avanguardia nello sviluppo di altri tipi di organoidi, tra cui i primi organoidi funzionali intestinali, gastrici ed esofagei al mondo. Ma fino ad ora, nessun centro di ricerca era riuscito a creare un organoide cerebrale che contenesse lo speciale strato barriera presente nei vasi sanguigni del cervello umano.

Li chiamiamo nuovi modelli "assemblaggi BBB"

Il team di ricerca ha chiamato il suo nuovo modello "assembloidi BBB". Il nome riflette il risultato che ha reso possibile questa svolta. Questi assembloidi combinano due diversi tipi di organoidi: organoidi cerebrali, che replicano il tessuto cerebrale umano, e organoidi dei vasi sanguigni, che imitano le strutture vascolari.

Il processo di fusione è iniziato con organoidi cerebrali di 3-4 millimetri di diametro e organoidi dei vasi sanguigni di circa 1 millimetro di diametro. Nel corso di circa un mese, queste strutture separate si sono fuse in un'unica sfera di poco più di 4 millimetri di diametro (circa 1/8 di pollice, ovvero la dimensione di un seme di sesamo).

Descrizione dell'immagine: Il processo di fusione di due tipi di organoidi per creare un organoide cerebrale umano che include la barriera emato-encefalica. Crediti: Cincinnati Children's e Cell Stem Cell.

Questi organoidi integrati ricreano molte delle complesse interazioni neurovascolari osservate nel cervello umano, ma non sono modelli completi del cervello. Ad esempio, il tessuto non contiene cellule immunitarie e non ha connessioni con il resto del sistema nervoso del corpo.

I team di ricerca del Cincinnati Children's hanno compiuto ulteriori progressi nella fusione e stratificazione di organoidi provenienti da diversi tipi cellulari per creare "organoidi di nuova generazione" più complessi. Questi progressi hanno contribuito a orientare nuovi studi sulla creazione di organoidi cerebrali.

È importante notare che gli assemblaggi della barriera emato-encefalica possono essere coltivati utilizzando cellule staminali umane neurotipiche o cellule staminali provenienti da persone affette da determinate patologie cerebrali, riflettendo così varianti genetiche e altre condizioni che possono portare a una funzionalità compromessa della barriera emato-encefalica.

Prova di concetto iniziale

Per dimostrare la potenziale utilità dei nuovi assembloidi, il team di ricerca ha utilizzato una linea di cellule staminali derivate dai pazienti per creare assembloidi che riproducevano accuratamente le caratteristiche principali di una rara patologia cerebrale chiamata malformazione cavernosa cerebrale.

Questa malattia genetica, caratterizzata da una rottura della barriera ematoencefalica, provoca la formazione di gruppi di vasi sanguigni anomali nel cervello, spesso simili a lamponi. La malattia aumenta significativamente il rischio di ictus.

"Il nostro modello ha riepilogato accuratamente il fenotipo della malattia, offrendo nuove informazioni sulla patologia molecolare e cellulare delle malattie cerebrovascolari", afferma Guo.

Possibili applicazioni

Gli autori individuano una varietà di potenziali applicazioni per gli assemblaggi BBB:

• Screening farmacologico personalizzato: gli assemblaggi BBB derivati dai pazienti possono fungere da avatar per personalizzare la terapia in base ai loro profili genetici e molecolari unici.
• Modellazione delle malattie: per diverse patologie neurovascolari, tra cui patologie rare e geneticamente complesse, mancano validi sistemi modello per la ricerca. Il successo nella creazione di aggregati di barriera ematoencefalica (BEE) potrebbe accelerare lo sviluppo di modelli di tessuto cerebrale umano per una più ampia gamma di patologie.
• Scoperta di farmaci ad alto rendimento: aumentare la produzione di assembloidi potrebbe consentire un'analisi più accurata e rapida per stabilire se potenziali farmaci cerebrali possano effettivamente attraversare la barriera emato-encefalica.
• Test sulle tossine ambientali: spesso basati su sistemi modello animali, gli assemblaggi BBB possono aiutare a valutare gli effetti tossici di inquinanti ambientali, prodotti farmaceutici e altri composti chimici.
• Sviluppo dell'immunoterapia: esplorando il ruolo della BBB nelle malattie neuroinfiammatorie e neurodegenerative, nuovi assemblaggi potrebbero supportare la somministrazione di terapie immunitarie al cervello.
• Ricerca in bioingegneria e biomateriali: gli ingegneri biomedici e gli scienziati dei materiali possono sfruttare la disponibilità di un modello BBB di laboratorio per testare nuovi biomateriali, veicoli per la somministrazione di farmaci e strategie di ingegneria tissutale.

"Nel complesso, gli assemblaggi BBB rappresentano una tecnologia rivoluzionaria con ampie implicazioni per la neuroscienza, la scoperta di farmaci e la medicina personalizzata", afferma Guo.