Malattia di Parkinson

Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa idiopatica del sistema nervoso centrale, lentamente progressiva, caratterizzata da ipocinesia, rigidità muscolare, tremore a riposo e instabilità posturale.

La diagnosi si basa sui dati clinici. Il trattamento prevede levodopa più carbidopa, altri farmaci e, nei casi refrattari, intervento chirurgico.

Il morbo di Parkinson colpisce circa lo 0,4% della popolazione di età superiore ai 40 anni e l'1% di età superiore ai 65 anni. L'età media di insorgenza è di circa 57 anni. Raramente, il morbo di Parkinson esordisce durante l'infanzia o la pubertà (parkinsonismo giovanile).

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Cause del morbo di Parkinson

Nel morbo di Parkinson, il numero di neuroni pigmentati nella substantia nigra, nel locus coeruleus e in altri nuclei catecolaminergici del tronco encefalico diminuisce per una ragione sconosciuta. La perdita di neuroni nella substantia nigra, associati al nucleo caudato e al putamen, riduce anche la quantità di dopamina in queste strutture.

Il parkinsonismo secondario deriva dalla perdita o dalla soppressione dell'azione della dopamina nei gangli della base a causa di altre malattie degenerative, farmaci o tossine esogene. La causa più comune è la fenotiazina, il tioxantene, il butirrofenone, altri neurolettici bloccanti il recettore della dopamina o la reserpina. Cause meno comuni includono avvelenamento da monossido di carbonio, avvelenamento da manganese, idrocefalo, danni cerebrali organici (ad esempio, tumori e infarti che coinvolgono il mesencefalo o i gangli della base), ematoma subdurale, degenerazione epatolenticolare e malattie degenerative idiopatiche (ad esempio, degenerazione striato-nigraria, atrofia multisistemica). L'NMPTP (p-metil-1,2,3,4-tetracloropiridina) è un farmaco sperimentale sintetizzato durante i tentativi falliti di ottenere la meperidina. Se somministrato per via parenterale, può causare un parkinsonismo grave e irreversibile. Il parkinsonismo è causato da danni ai gangli della base nell'encefalite.

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Sintomi del morbo di Parkinson

Nella maggior parte dei casi, i sintomi del morbo di Parkinson iniziano gradualmente, con un tremore a riposo (simile a quello di una pillola che rotola) a una mano. Il tremore è lento e ruvido, più pronunciato a riposo, diminuisce con il movimento ed è assente durante il sonno, aumentando con lo stress emotivo e l'affaticamento. L'intensità del tremore diminuisce nell'ordine mani, spalle e gambe. Possono essere coinvolti i muscoli masticatori, la lingua, la fronte e le palpebre, ma la voce non viene influenzata. Con il progredire della malattia, il tremore può diventare meno evidente.

Spesso si verifica rigidità senza tremore. Con il progredire della rigidità, i movimenti diventano sempre più lenti (bradicinesia), più rari (ipocinesia) e sempre più difficili da iniziare (acinesia). Rigidità e ipocinesia contribuiscono allo sviluppo di dolore muscolare e di una sensazione di debolezza. Il viso diventa simile a una maschera, la bocca è aperta, gli sbattimenti delle palpebre sono rari. Inizialmente, i pazienti appaiono depressi a causa dell'espressione facciale "assente", dell'impoverimento e del rallentamento delle espressioni facciali. L'eloquio diventa ipofonico con una caratteristica disartria monotona. L'ipocinesia e la compromissione del movimento dei muscoli distali portano alla micrografia (scrittura in caratteri molto piccoli) e complicano la cura di sé quotidiana. Durante i movimenti passivi degli arti del paziente, il medico avverte tremori ritmici (rigidità a ruota dentata).

La postura diventa curva. Si nota difficoltà nell'iniziare a camminare, nel girarsi e nell'arrestarsi; l'andatura diventa strascicata, i passi sono brevi, le braccia sono piegate, portate all'altezza della vita e non oscillano durante la camminata. I passi accelerano e il paziente può quasi correre, evitando una caduta (andatura lenta). La tendenza a cadere in avanti (propulsione) o all'indietro (retropulsione) è associata a uno spostamento del baricentro dovuto alla perdita dei riflessi posturali.

Demenza e depressione sono comuni. Possono verificarsi ipotensione ortostatica, stitichezza o problemi urinari. La difficoltà a deglutire è comune, e può portare ad aspirazione.

I pazienti non riescono ad alternare rapidamente i movimenti. Sensibilità e forza sono generalmente preservate. I riflessi sono normali, ma possono essere difficili da evocare a causa del grave tremore e della rigidità. La dermatite seborroica è comune. Il parkinsonismo postencefalico può essere accompagnato da deviazione persistente della testa e degli occhi (crisi oculogire), distonia, instabilità autonomica e alterazioni della personalità.

Demenza nel morbo di Parkinson

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Codice ICD-10

F02.3. Demenza nel morbo di Parkinson (G20).

Si sviluppa solitamente nel 15-25% dei pazienti con malattia di Parkinson grave (malattia degenerativa-atrofica del sistema extrapiramidale cerebrale; tremore, rigidità muscolare, ipocinesia). Segni di evidente deficit cognitivo vengono rilevati nel 14-53% di questi pazienti. 

Il quadro clinico della demenza non è molto specifico. Oltre ai sintomi neurologici obbligatori del morbo di Parkinson, vengono considerati anche i cambiamenti di personalità, determinati principalmente da disturbi nella sfera emotivo-motivazionale, diminuzione della motivazione, dell'attività, impoverimento emotivo, isolamento, tendenza a reazioni depressivo-ipocondriache. Nella diagnosi differenziale, occorre tenere presente che manifestazioni cliniche simili possono verificarsi nella demenza vascolare (multi-infartuale) e nelle neoplasie cerebrali.

Il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson è specifico.

La principale terapia antiparkinsoniana si basa sull'uso di farmaci a base di L-DOPA, che riducono la carenza di dopamina. A questi si aggiungono farmaci ad azione anticolinergica (amantadina 200-400 mg/die per 2-4 mesi) e bloccanti delle monoamino ossidasi (MAO)-B (selegilina 10 mg/die per un periodo prolungato). I farmaci antiparkinsoniani ad azione colinolitica sono controindicati nei casi in cui la demenza nei pazienti con morbo di Parkinson sia causata dall'aggiunta della malattia di Alzheimer. È necessario evitare l'uso di farmaci che possono facilmente causare lo sviluppo di parkinsonismo neurolettico. È importante ricordare l'elevata probabilità di sviluppare effetti collaterali psicotici durante il trattamento con farmaci antiparkinsoniani: confusione, agitazione psicomotoria con paura, disturbi allucinatori.

Risultati attesi del trattamento:

• riduzione dei disturbi del movimento;
• migliorare la qualità della vita del paziente e delle persone che si prendono cura di lui.

Le misure riabilitative per la demenza lieve e moderata includono terapia occupazionale, psicoterapia e training cognitivo. Di particolare importanza, come per altre forme di demenza, è la collaborazione con i familiari e il supporto psicologico alle persone che si prendono cura del paziente.

Il decorso è determinato principalmente dalla gravità dei disturbi neurologici. La prognosi peggiora significativamente in presenza di demenza.

Diagnosi del morbo di Parkinson

La diagnosi si basa sui dati clinici. Tremore caratteristico a riposo, bradicinesia o rigidità sollevano il dubbio di una diagnosi di morbo di Parkinson. La bradicinesia nel parkinsonismo deve essere differenziata dal rallentamento dei movimenti e dalla spasticità in caso di danno alle vie corticospinali. In quest'ultimo caso, si sviluppa paresi (debolezza o paralisi), principalmente nei muscoli distali, e sono presenti riflessi plantari estensori (sintomo di Babinski). La spasticità in caso di danno alle vie corticospinali si associa a un aumento del tono muscolare e dei riflessi tendinei profondi; con l'allungamento passivo del muscolo, il tono aumenta proporzionalmente al grado di tensione, per poi diminuire improvvisamente (fenomeno del coltello a serramanico).

La diagnosi di morbo di Parkinson è confermata da altri sintomi caratteristici (ad esempio, ammiccamento infrequente, ipomimia, alterazione dei riflessi posturali, disturbi caratteristici dell'andatura). Un tremore isolato senza altri sintomi caratteristici suggerisce uno stadio precoce della malattia o un'altra diagnosi. Nelle persone anziane, la riduzione dei movimenti spontanei o un'andatura a piccoli passi (reumatica) possono essere dovuti a depressione o demenza; tali casi possono essere difficili da distinguere dal morbo di Parkinson.

La causa del parkinsonismo viene determinata in base all'anamnesi del paziente e alla diagnostica per immagini cerebrale. Traumi cranici, ictus, idrocefalo, esposizione a farmaci e tossine e una storia di altre malattie neurologiche degenerative sono fattori importanti.

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Trattamento del morbo di Parkinson

Farmaci per il morbo di Parkinson

Tradizionalmente, il primo farmaco è la levodopa, ma molti ritengono che il suo uso precoce acceleri lo sviluppo di effetti collaterali e riduca la sensibilità al farmaco; preferiscono, se possibile, non prescrivere inizialmente la levodopa, ma utilizzare farmaci anticolinergici, amantadina o agonisti della dopamina.

La levodopa, un precursore della dopamina, attraversa la barriera ematoencefalica ed entra nei gangli della base, dove viene decarbossilata in dopamina. La somministrazione concomitante dell'inibitore della decarbossilasi carbidopa previene il catabolismo della levodopa, consentendo di ridurne il dosaggio e minimizzando gli effetti collaterali.

La levodopa è più efficace contro la bradicinesia e la rigidità, sebbene riduca significativamente anche il tremore. Nei casi lievi, la levodopa può riportare il paziente a uno stato di salute pressoché normale e trasferire un paziente allettato a un regime ambulatoriale.

I principali effetti collaterali centrali della levodopa includono incubi, ipotensione ortostatica, sonnolenza, discinesie e allucinazioni o delirio, soprattutto negli anziani con demenza. Gli effetti collaterali periferici includono nausea, vomito, iperidrosi, spasmi addominali e tachicardia. La dose alla quale si sviluppano discinesie diminuisce con il proseguire del trattamento. Talvolta la dose minima che si traduce in una riduzione dei sintomi del parkinsonismo causa anche discinesie.

Carbidopa/levodopa in vari rapporti è disponibile in compresse da 10/100, 25/100, 25/250, 25/100, 25/250 e a rilascio prolungato da 50/200 mg. Il trattamento si inizia con una compressa da 25/100 mg 3 volte al giorno. La dose viene aumentata ogni 4-7 giorni fino al raggiungimento del massimo effetto benefico o alla comparsa di effetti collaterali. Gli effetti collaterali si riducono al minimo aumentando gradualmente la dose e somministrando il farmaco durante o dopo i pasti (pasti ad alto contenuto proteico possono compromettere l'assorbimento della levodopa). Se predominano gli effetti collaterali periferici, la dose di carbidopa deve essere aumentata. Di solito sono necessari 400-1000 mg/die di levodopa in dosi frazionate ogni 2-5 ore. Talvolta è necessario aumentare la dose giornaliera a 2000 mg².

A volte è necessario utilizzare la levodopa per supportare le funzioni motorie, nonostante le allucinazioni o il delirio che provoca. La psicosi può talvolta essere trattata con quetiapina o clozapina per via orale. Questi farmaci peggiorano difficilmente i sintomi del parkinsonismo, o lo fanno in misura minore rispetto ad altri neurolettici (ad esempio, risperidone, olanzapina). L'aloperidolo non deve essere prescritto. La dose iniziale di quetiapina è di 25 mg 1-2 volte al giorno, che viene aumentata di 25 mg ogni 1-3 giorni, se tollerata, fino a 800 mg/die. La dose iniziale di clozapina è di 12,5-50 mg 1 volta al giorno, che viene aumentata a 12,5-25 mg 2 volte al giorno sotto monitoraggio settimanale delle analisi del sangue per 6 mesi, successivamente eseguite ogni 2 settimane.

1. Viene anche utilizzata una combinazione di levodopa con l'inibitore della decarbossilasi benserazide e con gli inibitori della catecol metiltransferasi (KOMT).
2. Una tattica simile viene utilizzata quando si utilizza il farmaco combinato benserazide/levodopa.

Dopo 2-5 anni di trattamento con levodopa, nella maggior parte dei casi si verificano fluttuazioni motorie (fenomeno "on-off"), che possono essere conseguenza della terapia con levodopa o della patologia di base. Di conseguenza, il periodo di miglioramento dopo ogni dose si riduce e si possono distinguere fasi che vanno dall'acinesia grave all'iperattività incontrollata. Tradizionalmente, quando si manifestano tali fluttuazioni, la levodopa viene prescritta a dosi minime efficaci e gli intervalli tra le dosi vengono ridotti a 1-2 ore. In alternativa, vengono aggiunti agonisti della dopamina, levodopa/carbidopa (200/50 mg) e selegilina.

Per la monoterapia delle fasi iniziali del parkinsonismo, l'amantadina 100 mg per via orale da 1 a 3 volte al giorno è efficace nel 50% dei casi; può essere utilizzata ulteriormente per potenziare l'effetto della levodopa. Il farmaco aumenta l'attività dopaminergica e gli effetti anticolinergici. Dopo diversi mesi di monoterapia, l'amantadina spesso perde la sua efficacia. L'amantadina allevia il decorso del morbo di Parkinson in associazione con neurolettici. Gli effetti collaterali dell'amantadina includono edema alle gambe, livedo sintomatico e confusione.

Gli agonisti della dopamina attivano direttamente i recettori della dopamina nei gangli della base. Vengono somministrati bromocriptina orale 1,25-50 mg bid, pergolide 0,05 mg da 1 a 1,5 mg 3 volte/die, ropinirolo 0,25-8 mg 3 volte/die e pramipexolo 0,125-1,5 mg 3 volte/die. Se somministrati da soli, raramente sono efficaci per più di qualche anno, ma possono essere efficaci in tutte le fasi della malattia. La somministrazione precoce di questi farmaci in combinazione con basse dosi di levodopa rallenta l'insorgenza delle discinesie e del fenomeno on-off, probabilmente perché gli agonisti della dopamina stimolano i recettori della dopamina più a lungo della levodopa. Questo tipo di stimolazione è più fisiologico e preserva meglio i recettori. Gli agonisti della dopamina sono utili nelle fasi avanzate, quando la risposta alla levodopa è ridotta o si verifica un fenomeno on-off. Gli effetti collaterali (ad esempio sedazione, nausea, ipotensione ortostatica, alterazione della coscienza, delirio, psicosi) limitano l'uso degli agonisti della dopamina. La riduzione della dose di levodopa riduce gli effetti collaterali degli agonisti della dopamina. Raramente, la pergolide provoca fibrosi (a livello pleurico, retroperitoneale o delle valvole cardiache).

La selegilina, un inibitore selettivo della monoamino ossidasi di tipo B (MAOB), inibisce uno dei due principali enzimi che scompongono la dopamina nel cervello. Talvolta, in caso di lieve fenomeno on-off, la selegilina contribuisce a prolungare l'effetto della levodopa. Somministrata precocemente in monoterapia, la selegilina può ritardare la necessità di levodopa di circa 1 anno. Attivando la dopamina residua nelle fasi iniziali della malattia o riducendone il metabolismo ossidativo, la selegilina rallenta la progressione della malattia. Una dose di 5 mg per via orale due volte al giorno non causa crisi ipertensive dopo l'ingestione di formaggi contenenti tiramina, a differenza degli inibitori non selettivi delle MAO che bloccano gli isoenzimi A e B. Sebbene la selegilina di per sé sia praticamente priva di effetti collaterali, potenzia gli effetti collaterali della levodopa (ad esempio, discinesie, effetti psicotici, nausea), rendendo necessaria una riduzione del dosaggio.

La rasagilina, un nuovo inibitore delle MAOB che non viene metabolizzato in anfetamina, sembra essere efficace e ben tollerato in qualsiasi fase della malattia. Non è ancora chiaro se la rasagilina abbia solo un effetto sintomatico o/e neuroprotettivo.

I farmaci anticolinergici possono essere utilizzati in monoterapia nelle fasi iniziali della malattia e successivamente per supportare l'azione della levodopa. Tra questi, la benzatropina per via orale da 0,5 mg la sera a 2 mg 3 volte al giorno e il triesifenidile 2-5 mg per via orale 3 volte al giorno. Gli antistaminici con effetto anticolinergico sono efficaci per il trattamento del tremore (ad esempio, difenidramina 25-50 mg per via orale 2-4 volte al giorno, orfenadrina 50 mg per via orale 1-4 volte al giorno). I farmaci anticolinergici (ad esempio, la benzatropina) possono alleviare i disturbi del parkinsonismo dovuti all'uso di neurolettici. Gli antidepressivi triciclici con effetto anticolinergico (ad esempio, amitriptilina 10-150 mg per via orale prima di coricarsi) sono efficaci se associati alla levodopa. La dose dei farmaci anticolinergici viene aumentata molto lentamente. Gli effetti collaterali dei farmaci anticolinergici, particolarmente spiacevoli in età avanzata, comprendono: secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stitichezza, disturbi della vista, confusione, delirio e termoregolazione alterata a causa della ridotta sudorazione.

Gli inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT) (ad esempio, entacapone, tolcapone) inibiscono la degradazione della dopamina e sono quindi efficaci in combinazione con la levodopa. Sono possibili combinazioni di levodopa, carbidopa ed entacapone. Per ogni dose di levodopa, si prescrivono 200 mg di entacapone una volta al giorno, ma non più di 1600 mg/die (ad esempio, se la levodopa viene assunta 5 volte al giorno, si prescrive 1 g di entacapone una volta al giorno). Il tolcapone è raramente utilizzato a causa del suo effetto tossico sul fegato.

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Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson

Se la malattia progredisce nonostante le terapie moderne, si pone la questione del trattamento chirurgico. Il metodo di scelta è la stimolazione elettrica ad alta frequenza del corpo subtalamico. In caso di discinesia indotta da levodopa, viene eseguita la distruzione stereotassica del segmento posteroventrale del globo pallido (pallidotomia). Se la bradicinesia, il fenomeno "on-off" e la discinesia indotta da levodopa non hanno più di 4 anni, l'intervento chirurgico riduce significativamente i disturbi corrispondenti. In caso di tremore pronunciato, la stimolazione del nucleo ventrale mediale del talamo può essere efficace. Sono in corso sperimentazioni con un trattamento che potenzialmente aumenta il contenuto di dopamina nel cervello: il trapianto di neuroni dopaminergici embrionali.

Trattamenti fisici per il morbo di Parkinson

L'obiettivo è aumentare il più possibile le attività quotidiane dei pazienti con malattia di Parkinson. Un programma di esercizio fisico regolare o la fisioterapia possono contribuire a migliorare le condizioni fisiche dei pazienti e a insegnare loro strategie di adattamento. La stitichezza è comune a causa della malattia, dei farmaci antiparkinsoniani e della riduzione dell'attività fisica, quindi è consigliabile seguire una dieta ricca di fibre. Integratori alimentari (ad esempio, psillio) e lassativi blandi (ad esempio, bisacodile 10-20 mg per via orale una volta al giorno) possono essere d'aiuto.