'Età del sangue' vs. cancro al colon: l'orologio epigenetico predice il rischio nelle donne in postmenopausa

I ricercatori hanno dimostrato che l'età epigenetica, ovvero l'età calcolata dalla metilazione del DNA nei globuli bianchi, è associata al rischio futuro di cancro del colon-retto (CRC). Nelle donne in postmenopausa, un sangue "più vecchio" e un invecchiamento accelerato secondo l'orologio epigenetico predicevano una maggiore probabilità di sviluppare un CRC dopo anni di osservazione. Allo stesso tempo, una dieta sana attenuava l'aumento del rischio e, al contrario, la tollerabilità dell'asportazione precoce di entrambe le ovaie (ovariectomia premenopausale) sullo sfondo di un invecchiamento epigenetico accelerato era accompagnata da un notevole aumento del rischio. Gli autori ritengono che i marcatori prediagnostici (prima che il cancro venga rilevato) dell'invecchiamento biologico possano aiutare a selezionare più accuratamente le donne da sottoporre a screening.

Contesto dello studio

Il cancro del colon-retto è tipicamente un tumore legato all'età: circa il 90% dei nuovi casi si verifica dopo i 50 anni. Ma gli anni di "passaporto" non sono una spiegazione convincente del perché i coetanei sviluppino la malattia in modo così diverso: l'età biologica reale riflette l'accumulo di influenze ambientali e abitudini (obesità, attività fisica, alimentazione), che rielaborano l'epigenoma, in particolare il modello di metilazione del DNA. Da qui l'interesse per l'orologio epigenetico (DNAm-age): è coerente con l'età cronologica in molti tessuti e cattura l'influenza dello stile di vita sulle funzioni molecolari nel tempo.

Allo stesso tempo, i segnali del DNAm nel tessuto tumorale si comportano in modo paradossale: a causa del "ringiovanimento" del clone (espansione del pool di cellule staminali/progenitrici), l'orologio nel tumore stesso mostra spesso l'età "più giovane", il che li rende deboli predittori di rischio. È più logico cercare un marcatore prognostico prima della diagnosi e nel sangue: i leucociti sono un tessuto accessibile dove l'orologio epigenetico può registrare i meccanismi sistemici della carcinogenesi attraverso i circuiti immunitari e metabolici del sangue e gli effetti cumulativi dello stile di vita.

Per ridurre il rumore di fondo derivante dalle differenze razziali nell'invecchiamento epigenomico e dall'eterogeneità del campione, ci siamo concentrati su donne bianche in postmenopausa della coorte prospettica WHI e del campione di validazione EPIC-Italia, misurando l'età prediagnostica del DNAm utilizzando tre orologi consolidati (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Questo disegno ci consente di valutare se l'invecchiamento epigenetico accelerato predice il rischio futuro di cancro del colon-retto e se questa associazione varia con fattori modificabili come la qualità della dieta, l'attività fisica, l'antropometria e gli interventi riproduttivi come l'ovariectomia bilaterale premenopausale.

La motivazione è pratica: se l'"età del sangue" cattura davvero la vulnerabilità al cancro del colon-retto e la sua associazione è mitigata da una dieta sana, tale marcatore può essere integrato in percorsi di screening personalizzati, per individuare chi sottoporre a colonscopia in anticipo e chi monitorare più spesso. Allo stesso tempo, il confronto tra kit ematici e tissutali (TCGA, GEO) chiarisce perché la previsione basata sul tessuto tumorale risulta "più giovane" e predice un rischio peggiore, mentre il sangue pre-diagnostico è più informativo per la prevenzione.

Come è stato realizzato?

Il lavoro si basa sui dati del WHI, un'ampia coorte prospettica di donne in postmenopausa negli Stati Uniti. Il database includeva 955 partecipanti di razza bianca senza tumore al basale; in un follow-up medio di 17 anni, 29 di loro hanno sviluppato un CRC primario. L'età epigenetica è stata stimata utilizzando tre "orologi" riconosciuti - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - nel DNA dei leucociti del sangue periferico prelevati molto prima della diagnosi. I risultati sono stati confermati in una coorte indipendente EPIC-Italia (79 casi di CRC e 340 controlli) e confrontati con i dati tissutali di TCGA e GEO, dove la metilazione è stata analizzata nel tumore e nel tessuto normale adiacente. I modelli hanno tenuto conto di fattori di rischio noti (BMI, circonferenza, nutrizione, alcol, fumo, attività fisica) e della composizione dei leucociti per l'"orologio".

La cosa principale sono i numeri

Gli autori hanno testato direttamente: se l'età epigenetica è più vecchia dell'età del passaporto (accelerazione), cosa succede al rischio di CRC negli anni successivi?

• Per ogni "+1 anno" di età epigenetica, si è registrato un aumento di circa il +10% del rischio di futuro tumore del colon-retto. Analizzando per "decenni", l'effetto è stato ancora più significativo: +10 anni di età del DNAm corrispondevano a un aumento del rischio di circa 4 volte.
• Quando l'invecchiamento accelerato/decelerato veniva espresso in categorie (ACC - accelerato vs. DCC - decelerato), le donne con invecchiamento accelerato presentavano un tempo di sviluppo del cancro più breve e un rischio circa 5-10 volte superiore rispetto alle donne con invecchiamento decelerato.
• I fattori modificabili non sono solo di "background": nelle donne con una dieta sana, non si è riscontrato un aumento del rischio di "invecchiamento accelerato" rispetto a quello di "invecchiamento lento". L'ooforectomia bilaterale precoce combinata con l'invecchiamento accelerato è stata associata a un rischio significativamente più elevato di cancro del colon-retto.

Perché è importante?

Il CRC è un tumore associato all'età, ma l'età del passaporto non è una spiegazione convincente del perché due coetanei presentino rischi diversi. L'"orologio" epigenetico registra tracce biologiche dell'ambiente e delle abitudini – dall'eccesso di peso all'attività fisica – e quindi può diventare un biomarcatore pre-screening, soprattutto se abbinato a un questionario sullo stile di vita. È inoltre fondamentale che l'orologio tissutale nel tumore stesso fornisca paradossalmente un'età "più giovane" a causa del "ringiovanimento" delle cellule tumorali (espansione del pool di cellule staminali/progenitrici), quindi è il sangue pre-diagnostico a sembrare più adatto per la prognosi.

Dettagli che meritano un'occhiata più da vicino

Nella sezione sulle associazioni dell'"orologio" con i fattori di rischio abituali, gli autori hanno riscontrato le tendenze attese: più alti erano l'IMC e il rapporto vita-fianchi, più "vecchio" era l'orologio, e l'attività fisica era associata a una minore accelerazione (circa meno "un anno" secondo AgeAccelDiff). Alcuni segnali comportamentali erano ambigui e dipendevano dal fatto che esaminassimo l'intero campione o solo le donne che successivamente sviluppavano un CRC (ad esempio, per alcol e fumo). Ciò sottolinea che l'"orologio" è l'impronta cumulativa di molte influenze, e non la linea di una singola abitudine.

Cosa potrebbe significare in pratica

L'idea è semplice: valutare “l'età del sangue” anni prima di una possibile malattia e rafforzare la prevenzione proprio dove l'accelerazione dell'invecchiamento è più pronunciata.

• Chi è particolarmente rilevante: donne di età superiore ai 50 anni con fattori di rischio per il cancro del colon-retto (obesità, scarsa attività, elevato WHR), nonché donne sottoposte a ovariectomia bilaterale premenopausale.
• Come agire saggiamente: aumentare gli screening e gli interventi sullo stile di vita nel gruppo con invecchiamento epigenetico accelerato, concentrandosi su una dieta di qualità: nello studio è stato questo a neutralizzare il rischio aggiuntivo.
• Quali sono i limiti del metodo: oggi è uno strumento scientifico, non un'analisi di routine; sono necessari standard, soglie e una valutazione del beneficio clinico oltre ai soliti fattori predittivi (anamnesi familiare, polipi, ricerca del sangue occulto nelle feci, colonscopia).

Punti di forza e limiti

Si tratta di un disegno prospettico con sangue pre-diagnostico e validazione in una coorte indipendente; gli autori hanno inoltre confrontato i dati del sangue con quelli dei tessuti. Tuttavia, il numero di casi nel campione principale è esiguo (n=29) e l'intera coorte principale era composta da donne bianche in postmenopausa, il che limita la trasferibilità. Le inferenze sui sottogruppi in base alle combinazioni di stili di vita possono essere instabili a causa dei numeri ridotti; i set di validazione presentavano poche covariate e le piattaforme di metilazione differivano (450K vs EPIC), sebbene gli autori abbiano verificato che ciò non compromettesse la stima dell'"orologio". Infine, l'orologio epigenetico non è ancora un fattore causale, ma un marcatore di rischio.

Cosa succederà adesso?

Il team propone di creare un orologio epigenetico "colonico" che tenga conto del microbioma e della dieta, e di verificare se gli interventi sullo stile di vita riducano l'accelerazione epigenetica e il rischio effettivo di cancro del colon-retto. Se algoritmi e soglie potessero essere standardizzati, l'"età del sangue" potrebbe essere incorporata in percorsi di screening personalizzati: chi dovrebbe sottoporsi a colonscopia prima, chi dovrebbe essere monitorato più spesso e chi necessita di esami di base.

Un breve promemoria dall'articolo

• Cosa sono AgeAccelDiff e IEAA?
  AgeAccelDiff indica "quanto l'orologio è avanti rispetto all'età del passaporto"; IEAA indica l'accelerazione dell'invecchiamento "intrinseco" (il resto dell'"orologio" dopo aver tenuto conto della composizione delle cellule del sangue). Entrambi gli indicatori sono stati utilizzati come metriche continue e binarie.
• Quale "orologio" è stato conteggiato?
  I classici Horvath, Hannum e Levine (PhenoAge) - sono in buon accordo con l'età del passaporto in diversi tessuti e sono sensibili alla somma di effetti genetici e comportamentali.
• Di quanto è aumentato il rischio?
  ~+10% per ogni anno epigenetico "aggiuntivo", ~×4 per ogni "+10 anni"; ACC (accelerazione) vs. DCC (rallentamento) - circa ×5-10. Queste sono stime all'interno dei campioni studiati; per la pratica, devono essere confermate in studi più ampi.

Fonte: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Età epigenetica e fenotipi di invecchiamento accelerato: un biomarcatore tumorale per la previsione del cancro del colon-retto. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276