SOX2: l'"interruttore di plasticità" nel cancro alla prostata: come un fattore aiuta i tumori a cambiare aspetto e a eludere la terapia

Un'ampia revisione del ruolo dei fattori di trascrizione della famiglia SOX nel cancro alla prostata, con particolare attenzione a SOX2, è stata pubblicata sulla rivista Genes & Diseases. Gli autori raccolgono e sistematizzano le prove che SOX2 non è solo un marcatore dello stato staminale delle cellule, ma un motore attivo di crescita, invasione, metastasi e resistenza ai farmaci, associati a un grado più elevato di malignità e a una prognosi sfavorevole. Particolare attenzione è rivolta alla plasticità lineare: sotto la pressione della terapia ormonale, il tumore può "scivolare" dall'adenocarcinoma al fenotipo neuroendocrino (NEPC) - ed è qui che SOX2 si trova spesso al centro degli eventi.

Contesto dello studio

Il cancro alla prostata rimane una delle principali cause di mortalità per cancro negli uomini e il principale problema clinico degli stadi avanzati è la resistenza ai farmaci dopo la soppressione del segnale androgenico (ADT/ARTT) e la transizione a una forma resistente alla castrazione. Sempre più dati indicano che la "sopravvivenza" del tumore è assicurata non solo da nuove mutazioni, ma anche dalla plasticità lineare: le cellule cambiano la loro identità dal fenotipo dell'adenocarcinoma luminale a quello neuroendocrino androgeno-indipendente (NEPC), dove gli approcci ormonali standard sono pressoché inefficaci. Questa trasformazione è innescata da programmi trascrizionali ed epigenetici sotto la pressione della terapia.

Al centro di questi programmi ci sono i fattori di trascrizione della famiglia SOX, in particolare SOX2. Normalmente, mantiene la pluripotenza e lo sviluppo precoce dei tessuti e, in un tumore, viene "riutilizzato" per compiti di sopravvivenza: aumenta la proliferazione, sopprime l'apoptosi, promuove l'invasione e la metastasi, aumenta la resistenza al trattamento e partecipa al passaggio del lignaggio alla via neuroendocrina. A livello tissutale, livelli elevati di SOX2 sono più comuni nelle varianti aggressive del cancro alla prostata e sono correlati a una prognosi sfavorevole.

Meccanicisticamente, SOX2 è integrato in nodi che sono spesso compromessi nei pazienti con plasticità "indotta dalla terapia": perdita di TP53/RB1, riduzione della segnalazione AR, crossover delle vie PI3K/AKT e MAPK/ERK, nonché riorganizzazione epigenetica e regolazione da parte di RNA non codificanti. In tali contesti, SOX2 facilita la fuga delle cellule tumorali dal controllo AR e mantiene i programmi neuroendocrini, rendendo la malattia refrattaria alla terapia ormonale standard.

Da qui la domanda posta: SOX2 e fattori correlati possono essere utilizzati come biomarcatori del rischio di plasticità/NEPC e come target per la terapia di combinazione (inibitori delle cascate di mantenimento, farmaci epigenetici, approcci oligonucleotidici)? La revisione pubblicata su Genes & Diseases sistematizza i dati accumulati sul ruolo dei fattori SOX nel cancro alla prostata e sottolinea SOX2 come un "interruttore" chiave della plasticità tumorale, con conclusioni dirette per la stratificazione dei pazienti e la progettazione di futuri studi clinici.

Idea chiave: SOX2 come architetto della "riqualificazione" del tumore

La revisione evidenzia che l'aumento dell'espressione di SOX2 nei tessuti del cancro alla prostata è correlato a un decorso aggressivo e a un esito peggiore e, a livello cellulare, al fattore:

• migliora la proliferazione e la sopravvivenza (anche attraverso programmi anti-apoptotici);
• aumenta l'invasione/migrazione e favorisce le metastasi;
• forma resistenza alle terapie (dalla deprivazione androgenica ai farmaci citotossici);
• Induce una riorganizzazione lineare dal carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) al carcinoma
  prostatico non codificante (NEPC). Sulla mappa molecolare, questo processo è associato alle vie di trasduzione incrociate di PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, all'interazione con i fattori di pluripotenza embrionale e alla regolazione da parte di RNA non codificanti.

In che modo esattamente SOX2 muove i fili?

Normalmente, SOX2 è importante per lo sviluppo della prostata e il mantenimento dello stato staminale. In un tumore, riutilizza gli stessi "strumenti":

• Plasticità del lignaggio ed EMT. SOX2 è coinvolto nella transizione a un fenotipo neuroendocrino, mantiene uno stato intermedio simile a uno stelo e facilita la transizione epitelio-mesenchimale. Numerosi studi hanno descritto l'associazione di SOX2 con fattori neuronali (ad esempio, ASCL1) durante la conversione CRPC→NEPC.
• Assi di segnalazione della crescita. L'attivazione di PI3K/AKT e MAPK/ERK aiuta le cellule a dividersi ed evitare l'apoptosi; Hedgehog spesso potenzia lo stesso corso di eventi, con SOX2 che potrebbe agire a valle.
• Regolazione tramite RNA non codificanti. I microRNA e i lunghi RNA non codificanti regolano con precisione i livelli di SOX2 e dei suoi bersagli; modificare questo campo è una tipica tecnica tumorale per un rapido adattamento.

Cosa significa questo per la clinica: tre vettori pratici

1. Biomarcatore del rischio e della traiettoria della malattia. Livelli elevati di SOX2 sono associati a un decorso più aggressivo e le mappe di espressione possono suggerire dove aspettarsi conversione neuroendocrina e resistenza ai farmaci. 2) Bersaglio terapeutico. Sono concettualmente disponibili diversi approcci: soppressione dell'attività trascrizionale di SOX2, targeting delle vie di supporto (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) e modulazione dei suoi RNA non codificanti regolatori. 3) Regimi di combinazione. Questa revisione evidenzia la logica della combinazione precoce di strategie anti-SOX2 con terapia mirata agli androgeni in sottogruppi ad alto rischio di plasticità. Questo è un argomento per studi clinici di fase II/III.

Perché l'argomento è stato sollevato proprio ora?

L'"epidemia" di carcinoma prostatico neuroendocrino e resistente alla castrazione continua, dove i regimi ormonali standard stanno rapidamente perdendo la loro efficacia. In questo contesto, sia le revisioni accademiche che i materiali di stampa sottolineano il ruolo di SOX2 come "interruttore" centrale che aiuta i tumori a sopravvivere alla pressione terapeutica, a cambiare la propria identità e a continuare a crescere. Per sviluppare interventi mirati, è importante non tanto "spegnere" una singola proteina quanto interromperne la rete di interazioni e le fonti di plasticità.

Cos'altro deve essere testato (roadmap di ricerca)

• Validazione prospettica di SOX2 come marcatore prognostico (incluso il rischio di NEPC) in coorti multicentriche.
• Test funzionali di combinazioni (inibitori PI3K/AKT, inibitori MAPK/ERK, modulatori BET, oligonucleotidi contro RNA regolatori, PROTAC/degradatori) in modelli in cui la plasticità è indotta da una pressione terapeutica clinicamente rilevante.
• Pannelli diagnostici: valutazione congiunta di SOX2 con segnalazione AR, ASCL1, firme epigenetiche e miRNA per la selezione dei pazienti negli studi.
  Questi passaggi contribuiranno a trasformare l'obiettivo concettuale in uno strumento pratico per la stratificazione e il trattamento.

Importanti avvertenze

Questa è una revisione che combina e interpreta dati eterogenei (modelli cellulari, esperimenti su animali, studi sui marcatori tissutali, studi clinici retrospettivi). La causalità e l'entità degli effetti nella pratica clinica reale richiedono studi randomizzati e una diagnostica standardizzata della plasticità. Tuttavia, il consenso di diverse fonti, dagli abstract di PubMed alle revisioni indipendenti su SOX2, converge: si tratta di uno dei principali regolatori del decorso aggressivo del cancro alla prostata e di un obiettivo degno di nota per l'oncologia mirata.

Fonte originale: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Il ruolo dei fattori di trascrizione SOX nel cancro alla prostata: focalizzazione su SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.