La proteina del virus di Epstein-Barr aumenta l'attività del gene del cancro nelle cellule cervicali positive all'HPV

Gli scienziati hanno dimostrato che l'antigene nucleare EBNA1 del virus di Epstein-Barr è in grado di aumentare contemporaneamente l'espressione di due geni cellulari associati alla progressione tumorale - Derlin1 (DERL1) e PSMD10 ( ganchirina ) - nella linea modello di cancro cervicale HeLa. Nell'esperimento, sono stati confrontati tre gruppi di cellule: con espressione di EBNA1, con un plasmide di controllo "vuoto" e senza trasfezione. Dopo l'isolamento dell'RNA, il livello di mRNA è stato misurato mediante RT-qPCR e le differenze sono state valutate (Mann-Whitney, p < 0,05). Risultato: rispetto a EBNA1, DERL1 è aumentato di circa 3 volte (p ≈ 0,028), PSMD10 di circa 2 volte (p ≈ 0,02-0,03); le variazioni di ZEB1 e CNN3 sono state statisticamente insignificanti. Gli autori hanno ipotizzato che tale "torsione" trascrizionale possa favorire la sopravvivenza delle cellule tumorali e accelerare la progressione del cancro cervicale, soprattutto nel contesto di una possibile co-infezione da HPV+EBV.

Contesto dello studio

Il cancro cervicale è quasi sempre associato alla persistenza di tipi di HPV altamente oncogeni, ma prove crescenti suggeriscono il ruolo delle co-infezioni nell'accelerazione della malignità e della progressione. Il virus di Epstein-Barr (EBV) è frequentemente presente nei tessuti cervicali in associazione con l'HPV; meta-revisioni e casi clinici hanno collegato questo "duetto" a gradi più elevati di displasia e caratteristiche molecolari avverse. Si suggerisce che l'EBV possa potenziare i segnali di trasformazione dell'HPV, aumentare la resistenza cellulare all'apoptosi e rimodellare il microambiente tumorale.

La proteina chiave della latenza dell'EBV, EBNA1, è presente in quasi tutti i tumori associati all'EBV. Mantiene il numero di copie dell'episoma, regola i promotori virali ed è in grado di influenzare la trascrizione genica cellulare, regolando così le reti di espressione dell'ospite. Queste proprietà rendono EBNA1 un probabile cofattore nella carcinogenesi e un bersaglio candidato per interventi nei tumori epiteliali EBV-positivi.

I geni associati al controllo della qualità e alla degradazione delle proteine sono considerati potenziali "nodi" di tale effetto. Derlin1 (DERL1) è un componente del pathway ERAD (ER removal of misfolded proteins) che, quando iperattivato, supporta la sopravvivenza delle cellule tumorali sottoposte a stress; PSMD10 (ganchirina) è una subunità regolatrice del proteasoma, nota per sopprimere il pathway p53/RB e favorire la proliferazione. Entrambi i geni sono stati ripetutamente descritti come pro-oncogenici in vari modelli e sono quindi di interesse per la comprensione dell'effetto dell'EBV sull'ambiente cellulare.

In questo contesto, un nuovo studio pubblicato su Genes & Cancer verifica se EBNA1 possa "regolare" direttamente l'espressione di DERL1 e PSMD10 nelle cellule di cancro cervicale (modello HeLa) e quindi contribuire al fenotipo di sopravvivenza/resistenza. Gli autori valutano i livelli di mRNA dei geni bersaglio rispetto ai controlli e discutono il pattern di segnalazione risultante come possibile firma molecolare dell'EBV durante la coinfezione con l'HPV.

Perché è importante?

L'HPV è il principale fattore eziologico del cancro cervicale, ma spesso sono necessari "cofattori" aggiuntivi per la trasformazione maligna. L'EBV è noto come oncovirus nei tumori epiteliali e linfoidi e si trova spesso nei tessuti cervicali insieme all'HPV. Dimostrando che una delle proteine latenti chiave dell'EBV modifica direttamente l'espressione dei geni coinvolti nello stress del reticolo endoplasmatico (DERL1) e nella regolazione della via proteasoma/p53-RB (ganchirina, PSMD10), il nostro lavoro solleva una questione pratica: l'EBV può aumentare la resistenza delle cellule cervicali all'apoptosi e al trattamento, rendendo il tumore più "vitale"?

Chi “tocca” esattamente EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) è una proteina di membrana del reticolo endoplasmatico, che partecipa al sistema di rimozione delle proteine mal ripiegate (ERAD); la sua sovraespressione è associata alla crescita/migrazione cellulare e alla resistenza all'apoptosi.
• PSMD10 (ganchirina) è una subunità regolatrice del proteasoma 26S; influenza negativamente p53 e RB1 tramite l'asse MDM2/CDK4, favorendo la proliferazione e la sopravvivenza del tumore.
• ZEB1 è un regolatore trascrizionale della transizione epitelio-mesenchimale (EMT); un aumento dell'espressione spesso accompagna l'invasione e la resistenza ai farmaci.
• CNN3 - calponina-3 correlata all'actina; associata alla migrazione/metastasi in alcuni tumori solidi.

Come leggere questi dati senza inutili esagerazioni

Si tratta di un modello in vitro su una sola linea cellulare (HeLa), le misurazioni sono effettuate solo a livello di mRNA senza conferma da test proteici (Western, immunoistochimica), e le conseguenze funzionali (proliferazione, invasione, apoptosi) non sono state testate. Non esiste alcun confronto con l'epitelio cervicale normale e con altri stati di HPV, il che significa che la trasferibilità dei risultati alla clinica è limitata. Ciò rende un "segnale" chiaro per due geni ancora più prezioso: delinea la traccia molecolare di EBNA1, che vale la pena verificare nei modelli di coinfezione HPV/EBV, su materiale primario e negli esperimenti sugli animali.

Cosa potrebbe significare in futuro: implicazioni pratiche e ipotesi

• Biomarcatori di co-infezione: la combinazione del profilo HPV con l'espressione di DERL1/PSMD10 e dei marcatori EBV può aiutare a identificare sottogruppi a rischio e a predire la resistenza alla terapia.
• Punti di ingresso terapeutici: se EBNA1 regola costantemente DERL1/PSMD10, è logico testare gli inibitori del percorso stress ER/ERAD e i modificatori dell'asse proteasoma/p53-MDM2 in un contesto EBV-positivo.
• Stratificazione diagnostica. Nelle serie cliniche del cancro cervicale, è utile correlare lo stato dell'EBV con gli esiti del trattamento e l'espressione di DERL1/PSMD10 per comprendere chi ha un ulteriore "contributo virale" all'aggressività.

I limiti sono riconosciuti dagli autori, e questo è un vantaggio

• Una linea HeLa; nessun pannello di linee HPV positive/negative.
• Nessuna conferma proteica e funzionale (solo RT-qPCR).
• Lo studio è associativo: non è stato dimostrato il meccanismo di regolazione diretta dei promotori EBNA1 per questi geni, né la dipendenza degli effetti dalla dose/tempo.
• Non è stata eseguita la convalida su campioni cervicali clinici.

Conclusione

Questo lavoro aggiunge un nuovo tassello alla nostra comprensione della possibile cooperazione tra HPV ed EBV nel cancro cervicale: la proteina latente EBNA1 è in grado di modificare l'espressione di geni che supportano la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali. Le implicazioni cliniche sono ancora lontane, ma DERL1 e PSMD10 sembrano candidati ragionevoli per indicatori e bersagli nel contesto EBV-positivo, a condizione che i risultati siano confermati a livello proteico, funzionale e nei tessuti tumorali reali.

Fonte: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. L'antigene nucleare 1 del virus Epstein-Barr sovraregola l'espressione di Derlin1 e PSMD10 nelle cellule HeLa. Genes & Cancer (accettato il 24 luglio 2025; pubblicato il 6 agosto 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242