Il meccanismo di conversione della lipoproteina "buona" in lipoproteina "cattiva" è stato chiarito

Gli scienziati americani del Lawrence Berkeley National Laboratory hanno finalmente capito come la proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP) garantisca il trasferimento del colesterolo dalle lipoproteine ad alta densità (HDL ) "buone" alle lipoproteine a bassa densità (LDL) "cattive". Questo apre nuove strade per progettare inibitori della CETP di nuova generazione, più sicuri ed efficaci, che potrebbero prevenire lo sviluppo di malattie cardiovascolari.

(1) La CETP penetra nelle HDL. (2) Formazione di pori ad entrambe le estremità della CETP. (3) I pori si accoppiano con una cavità nella CETP, formando un canale per il trasferimento del colesterolo, (4) con conseguente riduzione delle dimensioni delle HDL. (Illustrazione di Gang Ren/Berkeley Lab.)

Il team che per primo ha registrato una rappresentazione strutturale delle interazioni della CETP con le HDL e le LDL è guidato da Gan Ren, specialista in microscopia elettronica e fisica dei materiali presso il Lawrence Berkeley National Laboratory. Le sue mappature strutturali e le sue analisi strutturali supportano l'ipotesi che il colesterolo venga trasferito dalle HDL alle LDL attraverso un tunnel che attraversa il centro della molecola di CETP.

Secondo i ricercatori, la CETP è una molecola piccola (53 kDa) e asimmetrica, simile a una banana, con un dominio N-terminale a forma di cuneo e un dominio C-terminale sferico. Gli scienziati hanno scoperto che il dominio N-terminale penetra nelle HDL, mentre il dominio C-terminale interagisce con le LDL. L'analisi strutturale ha permesso loro di ipotizzare che questa tripla interazione sia in grado di generare una forza che torce i terminali, formando pori a entrambe le estremità della CETP. I pori, a loro volta, si accoppiano con una cavità centrale nella molecola di CETP, formando un tunnel che funge da sorta di acquedotto per il movimento del colesterolo dalle HDL.

I risultati del lavoro sono stati pubblicati sulla rivista Nature Chemical Biology.

Le malattie cardiovascolari (principalmente l'aterosclerosi) rimangono la principale causa di morte precoce negli Stati Uniti e nel mondo. Livelli elevati di colesterolo LDL e/o ridotti di colesterolo HDL nel plasma sanguigno, a loro volta, rappresentano i principali fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Per questo motivo, lo sviluppo di efficaci inibitori della CETP è diventato un approccio farmacologico molto diffuso per il trattamento delle malattie cardiovascolari. Tuttavia, nonostante il grande interesse clinico per la CETP, fino ad ora si sapeva poco sul meccanismo di trasferimento del colesterolo tra lipoproteine. Anche il modo esatto in cui la CETP si lega a queste lipoproteine rimaneva poco chiaro.

Il signor Ren spiega che è molto difficile studiare i meccanismi della CETP utilizzando i metodi standard di imaging strutturale, poiché le interazioni con la CETP modificano le dimensioni, la forma e persino la composizione delle lipoproteine, in particolare delle HDL. Il suo gruppo è riuscito a raggiungere questo obiettivo utilizzando un metodo chiamato microscopia elettronica a contrasto negativo, un protocollo ottimizzato che lui e i suoi colleghi hanno sviluppato per visualizzare come la CETP interagisce con le particelle sferiche di HDL e LDL. Una speciale tecnica di elaborazione delle immagini risultanti ha permesso di creare una ricostruzione tridimensionale della molecola di CETP e dell'addotto CETP-HDL. La modellazione della dinamica del sistema ha permesso di calcolare la mobilità molecolare della CETP e di prevedere i cambiamenti associati al trasferimento di colesterolo.

Secondo Gan Ren, il modello creato delinea il meccanismo attraverso il quale avviene il trasferimento del colesterolo. Questo rappresenta davvero un passo importante verso la progettazione razionale di inibitori della CETP di nuova generazione per il trattamento delle malattie cardiovascolari.