Il meccanismo di trasformazione di una "buona" lipoproteina in una "cattiva"

Gli scienziati americani del National Laboratory Lawrence Berkeley finalmente scoperto come una proteina - trasportatore di esteri del colesterolo (CETP) prevede il trasferimento del colesterolo da "buona" colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL ) a "cattivo" lipoproteine a bassa densità (LDL). Questo apre nuove strade per la progettazione di inibitori CETP più sicuri e più efficaci di una nuova generazione che potrebbero prevenire lo sviluppo di malattie cardiovascolari.

(1) Il CETP penetra nell'HDL. (2) Formazione di pori su entrambe le estremità del CETP. (3) I pori si accoppiano con la cavità nel CETP, formando un canale per il trasferimento del colesterolo, (4) che porta ad una diminuzione della dimensione dell'HDL. (Illustrazione Gang Ren / Berkeley Lab.)

È a capo del gruppo di ricerca, che per primo ha registrato la rappresentazione strutturale delle interazioni CETP con HDL e LDL, Gan Ren, un esperto di microscopia elettronica e un materialista del Lawrence Lab di Berkeley. Le mappe strutturali e l'analisi strutturale ottenute confermano l'ipotesi che il colesterolo venga trasferito dalle HDL alle LDL attraverso un tunnel che passa attraverso il centro della molecola CETP.

Secondo i ricercatori, CETP è una piccola molecola asimmetrica (53 kDa) simile a una banana con un dominio N-terminale a forma di cuneo e un dominio C-terminale sferico. Gli scienziati hanno scoperto che l'N-terminale penetra nell'HDL, mentre il C-terminale interagisce con l'LDL. L'analisi strutturale ha permesso loro di avanzare un'ipotesi che questa tripla interazione sia in grado di generare uno sforzo che distorce i terminali, formando i pori alle due estremità del CETP. I pori, a loro volta, si accoppiano con la cavità centrale nella molecola CETP, formando un tunnel, che funge da specie di acquedotto per il movimento del colesterolo da HDL.

I risultati del lavoro sono pubblicati sulla rivista Nature Chemical Biology.

Le malattie cardiovascolari (principalmente aterosclerosi) rimangono la principale causa di morte precoce negli Stati Uniti e nel mondo. Livelli elevati di colesterolo LDL e (o) diminuzione - colesterolo HDL nel plasma sanguigno, da parte loro, sono i principali fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ecco perché la creazione di inibitori CETP efficaci è diventata un approccio farmacologico molto popolare per il trattamento delle malattie cardiovascolari. Ma, nonostante il più alto interesse clinico nel CETP, fino ad oggi, si sa poco del meccanismo del trasferimento del colesterolo tra le lipoproteine. Non è ancora chiaro come esattamente CETP si lega a queste lipoproteine.

Il signor Ren spiega che è molto difficile studiare i meccanismi del CETP usando metodi strutturali e di imaging standard, poiché l'interazione con CETP modifica le dimensioni, la forma e persino la composizione delle lipoproteine, in particolare l'HDL. Il suo team ha avuto successo grazie alla tecnica di microscopia elettronica a contrasto negativo, il cui protocollo ottimizzato è stato sviluppato dallo scienziato e dai suoi colleghi per descrivere come il CETP interagisce con le particelle sferiche HDL e LDL. Una tecnica speciale per elaborare le fotoimmagini ottenute ha permesso di creare una ricostruzione tridimensionale della molecola CETP e dell'addotto CETP-HDL. La modellizzazione delle dinamiche del sistema ha permesso di calcolare la mobilità molecolare del CETP e prevedere i cambiamenti associati al trasferimento di colesterolo.

Secondo Gan Jen, il modello creato in generale delinea il meccanismo con cui avviene il trasferimento del colesterolo. Questo è davvero un passo importante verso lo sviluppo di una progettazione razionale degli inibitori del CETP di una nuova generazione per il trattamento delle malattie cardiovascolari.