Il trattamento con dopamina riduce i sintomi della malattia di Alzheimer

Un nuovo modo per combattere l'Alzheimer è stato scoperto da Takaomi Saido e dal suo team del RIKEN Brain Center (CBS) in Giappone. Utilizzando un modello murino, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con dopamina può alleviare i sintomi fisici nel cervello e migliorare la memoria.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Science Signaling, esamina il ruolo della dopamina nello stimolare la produzione di neprilisina, un enzima in grado di scomporre le placche cerebrali dannose, segno distintivo del morbo di Alzheimer. Se risultati simili venissero riscontrati negli studi clinici sull'uomo, si potrebbe arrivare a un nuovo approccio terapeutico per la malattia.

La formazione di placche indurite attorno ai neuroni è uno dei primi segni del morbo di Alzheimer, spesso con inizio decenni prima della comparsa di sintomi comportamentali come la perdita di memoria. Queste placche sono formate da frammenti del peptide beta-amiloide che si accumulano nel tempo.

Nel nuovo studio, il team di Saido al RIKEN CBS si sta concentrando sull'enzima neprilisina perché esperimenti precedenti hanno dimostrato che una manipolazione genetica che aumenta la produzione di neprilisina nel cervello, un processo chiamato boosting, porta a una riduzione delle placche di beta-amiloide e a un miglioramento della memoria nei topi.

Sebbene manipolare geneticamente i topi per produrre neprilisina sia utile in ambito sperimentale, per curare gli esseri umani è necessario trovare un modo per farlo con i farmaci. Pillole o iniezioni di neprilisina non sono accettabili perché l'enzima non può entrare nel cervello dal flusso sanguigno.

Il primo passo del nuovo studio è stato quello di esaminare attentamente una varietà di molecole per determinare quali potessero aumentare naturalmente i livelli di neprilisina nelle aree cerebrali appropriate. La precedente ricerca del team aveva ristretto la ricerca agli ormoni prodotti dall'ipotalamo, scoprendo che l'applicazione di dopamina a cellule cerebrali coltivate in vitro portava a un aumento dei livelli di neprilisina e a una riduzione dei livelli di beta-amiloide libero.

Utilizzando il sistema DREADD, hanno inserito piccoli recettori "designer" nei neuroni che producono dopamina nell'area tegmentale ventrale del cervello di topo. Aggiungendo il farmaco "designer" appropriato al cibo dei topi, i ricercatori sono stati in grado di attivare costantemente questi neuroni, e solo questi, nel cervello dei topi.

Come nella coltura, l'attivazione ha portato a un aumento dei livelli di neprilisina e a una diminuzione dei livelli di beta-amiloide libera, ma solo nella parte anteriore del cervello dei topi. Ma la terapia poteva eliminare le placche? Sì.

I ricercatori hanno ripetuto l'esperimento utilizzando uno speciale modello murino di Alzheimer, in cui i topi sviluppano placche di beta-amiloide. Otto settimane di trattamento cronico hanno portato a una significativa riduzione del numero di placche nella corteccia prefrontale di questi topi.

Il sistema DREADD è un sistema per manipolare con precisione specifici neuroni. Ma non è molto utile in ambito clinico per gli esseri umani.

Gli esperimenti finali hanno testato gli effetti del trattamento con L-DOPA. La L-DOPA è una molecola precursore della dopamina, spesso utilizzata per trattare il morbo di Parkinson perché può raggiungere il cervello dal sangue, dove viene poi convertita in dopamina.

Il trattamento di modelli di topi con L-DOPA ha determinato un aumento dei livelli di neprilisina e una riduzione della quantità di placche di beta-amiloide sia nella parte anteriore che posteriore del cervello. I modelli di topi trattati con L-DOPA per tre mesi hanno inoltre ottenuto risultati migliori nei test di memoria rispetto ai modelli di topi non trattati.

Test hanno dimostrato che i livelli di neprilisina diminuiscono naturalmente con l'età nei topi normali, in particolare nella parte anteriore del cervello, rendendola potenzialmente un buon biomarcatore per la diagnosi preclinica del morbo di Alzheimer o per la diagnosi di individui a rischio aumentato. Il modo in cui la dopamina causa l'aumento dei livelli di neprilisina rimane sconosciuto e rappresenta il prossimo argomento di studio del gruppo di Saido.

"Abbiamo dimostrato che il trattamento con L-DOPA può aiutare a ridurre le dannose placche beta-amiloidi e a migliorare la funzione della memoria nei modelli murini affetti dal morbo di Alzheimer", spiega Watamura Naoto, primo autore dello studio.

Tuttavia, è noto che il trattamento con L-DOPA ha gravi effetti collaterali nei pazienti con morbo di Parkinson. Quindi il nostro prossimo passo è studiare come la dopamina regola la neprilisina nel cervello, il che dovrebbe portare allo sviluppo di un nuovo approccio preventivo che potrebbe essere avviato nella fase preclinica del morbo di Alzheimer.