Il vaccino contro Zika mostra risultati promettenti nelle sperimentazioni

Npj Vaccines ha pubblicato i risultati di studi pre-universitari su un candidato vaccino contro il virus Zika (ZIKV) assemblato su una piattaforma di particelle simili a virus (VLP). Gli scienziati hanno "piantato" il dominio III della proteina dell'involucro di Zika (EDIII) sulla superficie di una nanoparticella del capside del batteriofago Qβ, la regione che produce anticorpi neutralizzanti altamente specifici ed è meno coinvolta nelle reazioni crociate con altri flavivirus (e quindi con un rischio inferiore di ADE, potenziamento anticorpale). Questo design si è rivelato autoadiuvante: non sono stati necessari ulteriori potenziatori della risposta immunitaria. In due dosi (con un richiamo dopo 21 giorni), il vaccino ha causato una forte risposta Th1 e anticorpi neutralizzanti nei topi, e negli animali suscettibili a Zika (un modello con una risposta all'interferone difettosa), ha prevenuto danni cerebrali e testicolari dopo l'infezione.

Contesto dello studio

Il virus Zika è un flavivirus trasmesso principalmente dalle zanzare Aedes, ma anche per via verticale (dalla madre al feto), sessuale e attraverso il sangue. La maggior parte degli adulti presenta un'infezione lieve, ma se infettato durante la gravidanza, il virus può infettare la placenta e il tessuto cerebrale in via di sviluppo del feto, causando la sindrome Zika congenita (che include microcefalia e lesioni oculari). Il virus è stato rilevato anche nello sperma, il che conferma la trasmissione sessuale e rende la prevenzione fondamentale per la salute riproduttiva.

Nonostante l'intenso sviluppo di contromisure a seguito dell'epidemia del 2015-2016, non esistono ancora vaccini autorizzati contro il virus Zika. Esistono diversi ostacoli: il calo dell'incidenza ha reso difficile condurre studi di Fase III su larga scala, i finanziamenti e l'interesse dell'industria sono vacillati e la biologia dei flavivirus correlati aggiunge il rischio di potenziamento mediato da anticorpi (ADE), in cui anticorpi cross-reattivi e debolmente neutralizzanti (come quelli osservati dopo la dengue) possono potenziare l'infezione. Pertanto, i candidati vaccini valutano attentamente i design che mirano a epitopi neutralizzanti specifici per tipo e riducono al minimo le reazioni crociate.

Uno di questi bersagli "ristretti" è considerato il dominio III della proteina dell'involucro (EDIII): nelle persone colpite da Zika, una percentuale significativa di anticorpi neutralizzanti potenti è diretta proprio qui, e l'EDIII stesso contiene un motivo di legame al recettore e si "sovrappone" meno alla dengue rispetto ad altre regioni della proteina E. Pertanto, l'EDIII è attivamente utilizzato nella progettazione di vaccini proteici, nanoparticelle e vettori, nella speranza di ottenere una risposta neutralizzante altamente specifica con un rischio inferiore di ADE.

Per "potenziare" l'immunogenicità di tali target puntuali senza additivi inutili, vengono spesso utilizzate particelle virus-simili (VLP). Esse imitano le dimensioni e la geometria del virus, ripetono ripetutamente e regolarmente gli epitopi, drenano bene nei linfonodi e attivano efficacemente le cellule B. Le piattaforme basate sui batteriofagi (ad esempio, Qβ) consentono di legare chimicamente domini come EDIII alla superficie dei capsidi "vuoti": il risultato è un "riccio" compatto e sicuro, privo di materiale genetico, che spesso funziona come "autoadiuvante". Questo approccio ha già una lunga storia di studi preclinici e diversi vaccini VLP registrati contro altre infezioni.

Perché è importante?

Il virus Zika rimane una minaccia principalmente per le donne in gravidanza: il virus infetta la placenta e le cellule precursori neurali fetali, aumentando il rischio di sindrome di Zika congenita con microcefalia e gravi disabilità dello sviluppo; nel liquido seminale, il virus può persistere per mesi, favorendo la trasmissione sessuale. Nonostante anni di lavoro, non esistono ancora vaccini autorizzati; inoltre, qualsiasi soluzione deve essere il più sicura possibile, alla luce del noto problema dell'ADE nei flavivirus correlati (ad esempio la dengue). Il nuovo candidato affronta entrambe le sfide: ha come bersaglio EDIII (un bersaglio più specifico per tipo) e non richiede adiuvanti esterni, il che semplifica la formulazione e riduce potenzialmente i rischi.

Come funziona il vaccino (e perché l'attenzione è rivolta a EDIII e VLP)

Il costrutto è una nanoparticella "a riccio": i bersagli EDIII sono "cuciti" chimicamente sulla struttura icosaedrica Qβ (≈27 nm) e la sfera risultante cresce fino a circa 47 nm, proprio come piace al sistema immunitario. Le VLP ripetono ripetutamente e regolarmente gli epitopi, attivano direttamente le cellule B e vengono prontamente "catturate" dalle cellule presentanti l'antigene, il che accelera la produzione di IgG e la qualità della risposta secondaria. L'EDIII stesso è stato ottenuto in E. coli e cross-linkato alle VLP utilizzando linker standard (SMPH/SATA), senza RNA virale e senza virus vivi. Questo design è sia immunogenico che sicuro.

Cosa hanno dimostrato gli esperimenti: immunogenicità e protezione - passo dopo passo

In una serie di sei esperimenti indipendenti, gli autori hanno testato sia la risposta immunitaria (ceppo C57BL/6 di tipo selvatico) sia la protezione reale durante l'infezione (modello G129 sensibile carente del recettore dell'interferone di tipo I). Il regime prevedeva una prima dose + un richiamo dopo 21 giorni; dosi di 20 o 50 μg di EDIII-QβVLP.

• Risposta umorale. Dopo due vaccinazioni, i titoli anticorpali neutralizzanti hanno soppresso l'effetto citopatico del virus ZIKV nella maggior parte dei topi a una diluizione di circa 1:80; la proteina EDIII da sola, senza "atterrare" sulle VLP, non ha prodotto tali anticorpi. Il rapporto IgG2b/IgG1 si è spostato verso Th1, caratteristica del profilo antivirale.
• Risposta cellulare. Nella milza degli animali vaccinati, la secrezione di IFN-γ e TNF-α è aumentata, la percentuale di cellule T effettrici (CD38^alta, CD62L^bassa) è aumentata e la popolazione di CD4+ TNF-α+ / IL-2+ è aumentata in assenza di IL-4 "allergenica".
• Protezione degli organi durante l'infezione. Due settimane dopo il richiamo, i topi G129 sono stati infettati con 10^5 PFU del ceppo brasiliano di ZIKV. Il gruppo di controllo ha mostrato perdita di peso, alti titoli virali nel fegato, nei reni, nelle ovaie e soprattutto nel cervello; l'istologia ha mostrato necrosi e microemorragie nella corteccia e nel mesencefalo. Gli animali vaccinati hanno mantenuto il loro peso, i livelli virali negli organi erano appena rilevabili e il cervello aveva un aspetto simile a quello degli animali sani. Nei maschi, il vaccino ha prevenuto l'atrofia testicolare, preservando le dimensioni, il peso e la normale architettura dei tubuli seminiferi.

Cosa differenzia questo approccio dai precedenti?

• Si sceglie un targeting ristretto piuttosto che un EDIII a “busta intera” per catturare anticorpi neutralizzanti e specifici del tipo e ridurre il coinvolgimento di epitopi “cross-over” che potrebbero teoricamente contribuire all’ADE.
• Piattaforma autoadiuvante. Le Qβ-VLP agiscono esse stesse "come adiuvanti", eliminando la necessità di additivi aggiuntivi, oltre a semplificare la produzione biotecnologica (EDIII da E. coli, coniugazione chimica).
• Protezione degli organi come endpoint. Gli autori hanno esaminato non solo i titoli, ma anche gli esiti funzionali: istologia cerebrale e testicolare, importante soprattutto per la patogenesi del virus Zika.

Dov'è la cautela?

Si tratta di uno studio preclinico sui topi. Il modello G129 è ipersensibile al virus e non è identico a quello umano; le dosi e gli intervalli di vaccinazione sono sperimentali. Il titolo di neutralizzazione ( CPE-VNT ~1:80 ) è una buona linea guida per i topi, ma non può essere trasferito direttamente per predire la protezione negli esseri umani. Sebbene la scelta di EDIII sia intesa a ridurre i rischi di ADE, solo i test preclinici multilivello (inclusi i primati non umani) e le fasi cliniche decideranno in ultima analisi la questione.

Qual è la prossima cosa logica da fare per autori e autorità di regolamentazione?

• Ampliare la fase preclinica: testare la sicurezza/efficacia nei modelli di gravidanza e nei primati; perfezionare il dosaggio e il programma; testare l'ampiezza del ceppo e la durata della protezione.
• Confronta le piattaforme: EDIII nudo, EDIII-VLP, mRNA-EDIII, soluzioni vettoriali testa a testa per neutralizzazione, risposta delle cellule T e patologia d'organo.
• Monitoraggio della sorveglianza: nel contesto di epidemie sporadiche (India, Brasile), la priorità è la preparazione di fase I negli adulti, seguita da un'attenta espansione nei gruppi vulnerabili.

Una guida rapida: cosa sono i vaccini VLP e perché sono così amati?

• Nessun genoma, nessun rischio di replicazione. Le VLP imitano la forma del virus, ma sono vuote all'interno.
• "Mostra" multipla di epitopi. La ripetizione del segnale migliora l'attivazione delle cellule B.
• Le dimensioni sono "appropriate" per il sistema linfatico. Le particelle di circa 20-100 nm penetrano efficacemente nei linfonodi e incontrano le cellule follicolari T.
• Chimica flessibile. Diversi antigeni possono essere agganciati allo stesso "framework", il che è utile per lo sviluppo della piattaforma.

Contesto: perché la corsa al vaccino contro il virus Zika non è finita

Anche al di fuori delle grandi epidemie, il virus Zika non è scomparso: il numero di persone nelle zone a rischio è di miliardi, i portatori di Aedes stanno espandendo il loro areale, la trasmissione è possibile non solo attraverso le zanzare, ma anche per via verticale/sessuale/tramite il sangue. L'infezione durante la gravidanza può causare gravi difetti dello sviluppo, dalla microcefalia al deterioramento cognitivo, il che rende il vaccino un problema di salute riproduttiva.

Fonte della ricerca: Côrtes N. et al. Un vaccino a base di VLP protegge dall'infezione da virus Zika e previene danni cerebrali e testicolari. npj Vaccines, 27 maggio 2025 (volume 10, articolo 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4