L'analisi sistematica delle variazioni del gene MUTYH aiuta a valutare con maggiore accuratezza il rischio di cancro al colon

I geni vengono trasmessi dai genitori e determinano caratteristiche come il colore degli occhi e l'altezza, nonché il rischio di contrarre determinate malattie.

Sebbene i geni associati al cancro, come BRCA1 e TP53, siano relativamente noti, la maggior parte delle varianti rientra in una categoria generale nota come varianti di significato clinico incerto.

Attualmente, una persona con una storia familiare ha solo una possibilità limitata di utilizzare i dati dello screening genetico per determinare il rischio di contrarre la maggior parte delle malattie.

Un recente studio del laboratorio di Jacob Kitzman presso la Facoltà di Medicina dell'Università del Michigan rivela nuovi indizi sul rischio associato alle varianti di un gene correlato al cancro al colon chiamato MUTYH, la cui normale funzione è quella di riparare il DNA. L'articolo è pubblicato sull'American Journal of Human Genetics.

Le varianti del gene MUTYH possono causare la formazione di escrescenze anomale nell'organismo, soprattutto nel colon, aumentando il rischio di cancro al colon mortale.

Anche queste varianti sono piuttosto comuni: negli Stati Uniti fino a una persona su 50 è portatrice di varianti di rischio di questo gene.

"È davvero importante identificare il sottoinsieme di persone che presentano un fattore di rischio familiare ereditario perché per loro la prevenzione può salvare la vita", ha affermato Kitzman, professore associato di genetica umana.

Non tutte le varianti, o mutazioni, sono uguali.

Le varianti senza senso sono quelle che "rompono" il gene, mentre le varianti sinonime non hanno alcun effetto e sono benigne.

Le cosiddette varianti missenso si verificano quando una modifica nella sequenza del DNA determina la produzione di una proteina diversa.

Per studiare queste varianti, anziché creare modelli cellulari o animali con una variante alla volta e studiare eventuali cambiamenti funzionali, il team ha utilizzato un modello misto, creando tutte le possibili varianti MUTYH, formando una libreria di 10.941 varianti.

Hanno poi utilizzato un sistema di segnalazione del sistema di riparazione del DNA per misurare sistematicamente la funzione di ciascuna variante.

"In pratica, abbiamo inserito nelle cellule un sensore di danni ossidativi che si illumina di verde se la riparazione procede bene e non si illumina di verde se la funzione di riparazione è compromessa", ha spiegato Kitzman.

Hanno poi diviso le cellule in due categorie: funzionali e non funzionali.

Utilizzando questo metodo, sono riusciti a separare chiaramente le varianti senza senso dalle varianti sinonime (silenti).

Hanno inoltre caratterizzato una serie di varianti missenso che rientrano nella fascia media, con effetti che si collocano su un continuum di funzionalità.

Hanno ulteriormente confermato il significato clinico di queste mutazioni MUTYH confrontandole con il database ClinVar del National Center for Biotechnology Information (NCBI), che contiene varianti scoperte tramite test genetici e riviste dai medici.

"Si è scoperto che alcune delle mutazioni in MUTYH sono comuni nelle popolazioni umane e la loro patogenicità è stata perfettamente rilevata dal nostro test", ha affermato Kitzman.

Ad esempio, una variante nell'intervallo intermedio corrisponde a una variante clinica nota per il suo esordio tardivo e per la forma più lieve di sviluppo dei polipi.

Oltre a fornire ulteriori prove sul significato effettivo delle varianti dal significato incerto, Kitzman osserva che questo tipo di analisi funzionale potrebbe aiutare le persone a prendere decisioni più consapevoli sulla prevenzione delle malattie, basandosi sulle loro informazioni genetiche.

"I test genetici stanno diventando sempre più comuni e, anche se possiamo leggere le lettere in un libro, non sappiamo come trasformarle in parole e frasi e come capire cosa significano queste frasi", ha affermato Kitzman.

“Dobbiamo continuare a finanziare la ricerca scientifica di base per ottenere benefici reali, come la capacità di interpretare il rischio di cancro dai risultati dei test genetici, che potrebbe portare a una prevenzione salvavita”.