Svelati i meccanismi molecolari del recettore 5-HT1A della serotonina: un passo verso nuovi antidepressivi

I ricercatori della Icahn School of Medicine del Mount Sinai hanno compiuto un passo importante verso la prossima generazione di antidepressivi e antipsicotici, scoprendo i meccanismi molecolari di uno dei recettori chiave del cervello, il recettore della serotonina 5-HT1A.

In un articolo pubblicato sulla rivista Science Advances, il team ha descritto in dettaglio le caratteristiche strutturali del recettore 5-HT1A e le sue interazioni con le proteine di segnalazione delle proteine G, che determinano quali vie di attivazione intracellulare sono preferite quando si legano a diversi farmaci. Questo recettore è responsabile della regolazione dell'umore, delle emozioni e dei processi cognitivi, ed è anche un bersaglio per gli antidepressivi tradizionali e le nuove terapie psichedeliche.

"Il recettore 5-HT1A è come un pannello di controllo che regola il modo in cui le cellule cerebrali rispondono alla serotonina, il principale neurotrasmettitore dell'umore", spiega l'autore principale, il Dott. Daniel Wacker. "Le nostre scoperte mostrano esattamente come funziona questo pannello di controllo: quali interruttori attiva, come sintonizza i segnali e dove si trovano i suoi limiti. Questo potrebbe aiutarci a progettare farmaci più mirati e con meno effetti collaterali".

L'unicità dello studio risiede nel fatto che il team ha dimostrato per la prima volta che il recettore tende automaticamente ad attivare determinate vie di segnalazione cellulare, indipendentemente dal farmaco. Allo stesso tempo, diversi farmaci possono potenziare o indebolire l'attivazione di queste vie. Ad esempio, l'antipsicotico asenapina (Saphris) ha mostrato un effetto selettivo su una via specifica a causa della debole attività sul recettore.

Utilizzando tecniche avanzate, tra cui la microscopia crioelettronica ad alta risoluzione, gli scienziati hanno visualizzato come il recettore si lega alle proteine G e come diversi farmaci influenzano questo processo. Una delle scoperte più sorprendenti è stato il ruolo del fosfolipide, una molecola grassa presente nella membrana cellulare che agisce come un "copilota nascosto" che dirige l'attività del recettore. È la prima volta che un ruolo del genere viene stabilito per questa classe di recettori.

Comprendere i meccanismi del recettore 5-HT1A potrebbe spiegare perché gli antidepressivi tradizionali impiegano settimane per fare effetto. Questa nuova comprensione del recettore apre la prospettiva di creare farmaci più rapidi ed efficaci, che potrebbero essere utili non solo per la depressione, ma anche per la psicosi e il dolore cronico.

"Siamo solo all'inizio del percorso, ma questi risultati forniscono già una chiara comprensione di come possiamo creare farmaci di nuova generazione con elevata specificità e minori effetti collaterali", conclude il dott. Wacker.

In futuro, il team prevede di approfondire l'analisi del ruolo dei fosfolipidi, testare le proprie scoperte in modelli più complessi e iniziare a sviluppare nuovi farmaci basati su questi dati molecolari, compresi promettenti candidati del gruppo psichedelico.