Le proteine nel sangue possono avvisare della presenza di cancro più di sette anni prima della diagnosi

In un recente studio pubblicato su Nature Communications, ricercatori britannici hanno esaminato i collegamenti tra 1.463 proteine plasmatiche e 19 tipi di cancro, utilizzando approcci osservativi e genetici nei partecipanti provenienti da Biobanca britannica. Hanno trovato 618 associazioni proteine-cancro e 317 biomarcatori tumorali, inclusi 107 casi rilevati sette anni prima della diagnosi di cancro.

Le proteine svolgono un ruolo chiave nella maggior parte dei processi biologici, compreso lo sviluppo del cancro, e molte sono noti fattori di rischio o biomarcatori del cancro. Mentre studi precedenti hanno identificato singole proteine associate al cancro, le nuove tecniche di proteomica multiplex consentono la valutazione simultanea di proteine su larga scala, in particolare quelle che rimangono non studiate nel contesto del rischio di cancro.

Gli studi prospettici devono affrontare sfide dovute a fattori di confusione e pregiudizi, ma le variazioni genetiche che influenzano i livelli proteici forniscono ulteriori prove. I predittori genetici, in particolare il cis-pQTL (loci dei tratti quantitativi delle proteine), forniscono prove affidabili di associazioni tra proteine e cancro. L'integrazione di approcci osservativi e genetici aumenta la probabilità di identificare proteine che potrebbero essere causalmente correlate allo sviluppo e alla progressione del cancro.

Questo metodo combinato aiuta a comprendere meglio la biologia del cancro, a identificare bersagli terapeutici e a scoprire biomarcatori diagnostici. Pertanto, in questo studio, i ricercatori hanno utilizzato una strategia multi-omica integrata che combina analisi prospettiche di coorte ed analisi dell'esoma per identificare le proteine potenzialmente coinvolte nell'eziologia del cancro.

Lo studio ha utilizzato i dati della UK Biobank, una coorte potenziale di 44.645 adulti (dopo l'esclusione), di età compresa tra 39 e 73 anni, con un follow-up mediano di 12 anni. I partecipanti hanno completato una valutazione che includeva un questionario, misurazioni antropometriche e la raccolta di campioni di sangue. I campioni di plasma sono stati analizzati utilizzando il test Olink Proximity Extension Assay per quantificare 1463 proteine. I dati sulla registrazione del cancro e sulla morte sono stati ottenuti attraverso il collegamento ai registri nazionali. I dati del sequenziamento dell'esoma sono stati utilizzati per studiare le associazioni genetiche con i livelli proteici.

Risultati e discussione Le analisi osservazionali hanno mostrato 4921 casi di cancro con un'età media di 66,9 anni. È stato riscontrato che le persone che hanno sviluppato il cancro avevano tassi di età più elevati, livelli più elevati di dipendenze e una storia familiare di cancro rispetto al campione di analisi complessivo. Le donne affette da cancro avevano meno figli, un inizio più precoce delle mestruazioni, tassi più elevati di stato postmenopausale, utilizzavano la terapia ormonale sostitutiva e nessun uso di contraccettivi orali.

Un totale di 371 proteine hanno mostrato associazioni significative con il rischio di almeno un tipo di cancro, risultando in 618 associazioni proteina-cancro. Di queste associazioni, 304 erano associate a proteine arricchite nell'espressione dell'mRNA nei tessuti candidati al cancro o nelle cellule di origine. La maggior parte delle associazioni sono state trovate con proteine associate a tumori ematologici con elevata espressione di mRNA nelle cellule B o T, ma sono state identificate associazioni anche con proteine con elevata espressione di mRNA in vari altri tessuti, come fegato, reni, cervello, stomaco, polmoni, colon, esofago ed endometrio.

Le neoplasie ematologiche, tra cui il linfoma non Hodgkin (NHL), il linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (linfoma non Hodgkin a cellule DLB), la leucemia e il mieloma multiplo, rappresentavano più della metà delle associazioni identificate.

Le associazioni significative includevano TNFRSF13B e SLAMF7 con rischio di mieloma multiplo, PDCD1 e TNFRSF9 con rischio di NHL e FCER2 e FCRL2 con rischio di leucemia. Inoltre, sono state riscontrate associazioni con cancro del fegato (ad esempio, IGFBP7 e IGFBP3), cancro del rene (ad esempio, HAVCR1 e ESM1), cancro del polmone (ad esempio, WFDC2 e CEACAM5), cancro dell'esofago (ad esempio, REG4 e ST6GAL1), cancro del colon-retto ( ad esempio, AREG e GDF15), cancro gastrico (ad esempio ANXA10 e TFF1), cancro al seno (ad esempio STC2 e CRLF1), cancro alla prostata (ad esempio GP2, TSPAN1 e FLT3LG), cancro dell'endometrio (ad esempio CHRDL2, KLK4 e WFIKKN1) e cancro dell'ovaio (ad esempio ad esempio DKK4 e WFDC2).

Sono state trovate meno associazioni per i tumori del pancreas, della tiroide, del melanoma o del labbro e del cavo orale. Le analisi del percorso hanno suggerito che la risposta immunitaria adattativa può svolgere un ruolo nei tumori ematologici. Dopo aver stratificato le associazioni per genere è stata riscontrata un'eterogeneità minima.

Un totale di 107 associazioni proteina-cancro sono rimaste significative sette anni dopo il prelievo di sangue e le analisi genetiche ne hanno supportato 29. Inoltre, quattro associazioni sono state supportate sia da dati a lungo termine (>7 anni) che da analisi che coinvolgono cis-pQTL e punteggi genetici delle proteine dell'esoma (exGS): NHL era associato a CD74 e TNFRSF1B, leucemia con ADAM8 e cancro polmonare con SFTPA2. I risultati hanno identificato 38 proteine associate al rischio di cancro che sono anche bersagli di farmaci attualmente approvati, indicando il loro potenziale uso terapeutico per ridurre il rischio di cancro.

Sebbene questo sia il più grande studio di coorte che abbia esaminato le proteine circolanti e il cancro, l'analisi è stata limitata ai livelli proteici di base, il che potrebbe aver portato a sottostimare i rischi a causa di errori di regressione rispetto alla media. Le possibilità erano limitate anche per i tumori rari e le popolazioni sottorappresentate, richiedendo ulteriori studi in diverse coorti.

In conclusione, lo studio ha individuato diversi collegamenti tra le proteine del sangue e il rischio di cancro, molti dei quali sono stati scoperti sette anni prima della diagnosi del cancro. Le analisi genetiche hanno confermato il loro potenziale ruolo nello sviluppo del cancro. Inoltre, i risultati potrebbero aiutare a identificare le proteine che potrebbero contribuire alla diagnosi precoce degli stadi del cancro nelle persone a rischio, offrendo biomarcatori promettenti per la diagnosi precoce e migliori risultati per i pazienti.