Le proteine nel sangue possono segnalare la presenza di un cancro più di sette anni prima della diagnosi

In un recente studio pubblicato sulla rivista Nature Communications, ricercatori britannici hanno esaminato i legami tra 1.463 proteine plasmatiche e 19 tumori utilizzando approcci osservazionali e genetici nei partecipanti della UK Biobank. Hanno trovato 618 associazioni proteine-cancro e 317 biomarcatori tumorali, inclusi 107 casi rilevati nei sette anni precedenti la diagnosi di cancro.

Le proteine svolgono un ruolo chiave nella maggior parte dei processi biologici, incluso lo sviluppo del cancro, e alcune sono noti fattori di rischio o biomarcatori per il cancro. Mentre studi precedenti hanno identificato singole proteine associate al cancro, nuovi metodi di proteomica multiplex consentono la valutazione simultanea di proteine su larga scala, in particolare quelle che rimangono inesplorate nel contesto del rischio di cancro.

Gli studi prospettici affrontano difficoltà dovute a fattori confondenti e bias, ma le variazioni genetiche che influenzano i livelli proteici forniscono ulteriori evidenze. I predittori genetici, in particolare i cis-pQTL (loci dei tratti quantitativi delle proteine), forniscono solide evidenze di associazioni tra proteine e cancro. L'integrazione di approcci osservazionali e genetici aumenta la probabilità di identificare proteine che potrebbero essere causalmente correlate allo sviluppo e alla progressione del cancro.

Questo approccio combinato contribuisce a comprendere meglio la biologia del cancro, a identificare bersagli terapeutici e a scoprire biomarcatori diagnostici. Pertanto, in questo studio, i ricercatori hanno utilizzato una strategia multi-omica integrata che combina analisi prospettiche di coorte e analisi dell'esoma per identificare proteine potenzialmente coinvolte nell'eziologia del cancro.

Lo studio ha utilizzato i dati della UK Biobank, una coorte prospettica di 44.645 adulti (dopo le esclusioni), di età compresa tra 39 e 73 anni, con un follow-up mediano di 12 anni. I partecipanti sono stati sottoposti a una valutazione che includeva un questionario, misurazioni antropometriche e un prelievo di campioni di sangue. I campioni di plasma sono stati analizzati utilizzando l'Olink Proximity Extension Assay per quantificare 1463 proteine. I dati relativi alla registrazione di tumori e decessi sono stati ottenuti tramite linkage con i registri nazionali. I dati di sequenziamento dell'esoma sono stati utilizzati per esaminare le associazioni genetiche con i livelli proteici.

Risultati e discussione Le analisi osservazionali hanno incluso 4921 casi di cancro con un'età mediana di 66,9 anni. Le persone che hanno sviluppato il cancro hanno mostrato un'età più avanzata, livelli più elevati di dipendenza e una storia familiare di cancro rispetto al campione di analisi complessivo. Le donne con cancro avevano meno figli, un inizio precoce delle mestruazioni, livelli più elevati di stato postmenopausale, utilizzavano la terapia ormonale sostitutiva e non facevano uso di contraccettivi orali.

Un totale di 371 proteine ha mostrato associazioni significative con il rischio di almeno un tipo di cancro, per un totale di 618 associazioni proteina-cancro. Di queste associazioni, 304 erano associate a proteine con un'elevata espressione di mRNA in tessuti candidati o cellule di origine tumorale. La maggior parte delle associazioni è stata riscontrata per proteine associate a tumori ematologici con elevata espressione di mRNA nei linfociti B o T, ma sono state riscontrate associazioni anche con proteine con elevata espressione di mRNA in vari altri tessuti, come fegato, rene, cervello, stomaco, polmone, colon, esofago ed endometrio.

Le neoplasie ematologiche, tra cui il linfoma non-Hodgkin (LNH), il linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B (linfoma non-Hodgkin a cellule DLB), la leucemia e il mieloma multiplo, hanno rappresentato più della metà delle associazioni identificate.

Associazioni significative includevano TNFRSF13B e SLAMF7 con il rischio di mieloma multiplo, PDCD1 e TNFRSF9 con il rischio di linfoma non-Hodgkin (NHL) e FCER2 e FCRL2 con il rischio di leucemia. Inoltre, sono state riscontrate associazioni con cancro al fegato (ad esempio, IGFBP7 e IGFBP3), cancro al rene (ad esempio, HAVCR1 ed ESM1), cancro al polmone (ad esempio, WFDC2 e CEACAM5), cancro all'esofago (ad esempio, REG4 e ST6GAL1), cancro al colon-retto (ad esempio, AREG e GDF15), cancro gastrico (ad esempio, ANXA10 e TFF1), cancro al seno (ad esempio, STC2 e CRLF1), cancro alla prostata (ad esempio, GP2, TSPAN1 e FLT3LG), cancro all'endometrio (ad esempio, CHRDL2, KLK4 e WFIKKN1) e cancro ovarico (ad esempio, DKK4 e WFDC2).

Sono state riscontrate meno associazioni per i tumori del pancreas, della tiroide, del melanoma o delle labbra e del cavo orale. Le analisi di pathway hanno suggerito che la risposta immunitaria adattativa possa svolgere un ruolo nei tumori ematologici. È stata riscontrata un'eterogeneità minima dopo la stratificazione delle associazioni per sesso.

Un totale di 107 associazioni proteina-cancro è rimasto significativo sette anni dopo il prelievo del sangue e le analisi genetiche ne hanno supportate 29. Inoltre, quattro associazioni sono state supportate sia da dati a lungo termine (>7 anni) sia da analisi che includevano punteggi genetici per cis-pQTL e proteine dell'esoma (exGS): il linfoma non-Hodgkin (NHL) è stato associato a CD74 e TNFRSF1B, la leucemia ad ADAM8 e il cancro al polmone a SFTPA2. I risultati hanno identificato 38 proteine associate al rischio di cancro che sono anche target di farmaci attualmente approvati, indicando il loro potenziale per l'uso terapeutico nella riduzione del rischio di cancro.

Sebbene questo sia il più ampio studio di coorte che esamina proteine circolanti e cancro, l'analisi è stata limitata ai livelli basali di proteine, il che potrebbe aver portato a una sottostima dei rischi a causa di una regressione distorta della media. La potenza statistica è stata inoltre limitata per i tumori rari e le popolazioni sottorappresentate, il che richiede ulteriori studi in coorti diverse.

In conclusione, lo studio ha identificato diversi legami tra proteine del sangue e rischio di cancro, molti dei quali rilevati fino a sette anni prima della diagnosi. Le analisi genetiche hanno confermato il loro potenziale ruolo nello sviluppo del cancro. Inoltre, i risultati potrebbero contribuire a identificare proteine che potrebbero facilitare la diagnosi precoce degli stadi tumorali nelle persone a rischio, offrendo promettenti biomarcatori per la diagnosi precoce e il miglioramento della prognosi dei pazienti.