L'emoglobina agisce come una difesa antiossidante naturale per il cervello

Un articolo di un team internazionale di neuroscienziati è stato pubblicato su Signal Transduction and Targeted Therapy, ampliando radicalmente il ruolo dell'emoglobina (Hb) nel cervello. Oltre alla sua classica funzione di trasporto dell'ossigeno, l'emoglobina negli astrociti e nei neuroni dopaminergici si comporta come una pseudoperossidasi, un enzima che "spegne" il perossido di idrogeno (H₂O₂), uno dei principali fattori di stress ossidativo. I ricercatori hanno dimostrato che il potenziamento di questa attività latente con la molecola KDS12025 riduce drasticamente i livelli di H₂O₂, indebolisce la reattività astrocitaria e frena la neurodegenerazione nei modelli di Alzheimer, Parkinson e SLA, così come nell'invecchiamento e persino nell'artrite reumatoide. Questo suggerisce un nuovo bersaglio farmacologico: potenziare l'"auto-aiuto" antiossidante del cervello senza interferire con il trasporto dell'ossigeno. L'articolo è stato pubblicato il 22 agosto 2025.

Contesto dello studio

L'emoglobina è tradizionalmente considerata un "trasportatore di ossigeno" negli eritrociti, ma negli ultimi anni è stata riscontrata anche nelle cellule cerebrali, in particolare negli astrociti e nei neuroni dopaminergici. In questo contesto, lo stress ossidativo acquisisce un significato particolare: il perossido di idrogeno (H₂O₂) svolge un duplice ruolo: come "secondo messaggero" di segnalazione universale e, in eccesso, come fattore tossico che danneggia proteine, acidi nucleici e mitocondri. L'eccesso di H₂O₂ e le specie reattive dell'ossigeno associate sono coinvolte nella patogenesi di malattie neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson, SLA), nonché nelle disfunzioni legate all'età e in diverse condizioni infiammatorie esterne al sistema nervoso centrale. Da qui la logica della ricerca di approcci "puntuali" alla regolazione redox che non interrompano la segnalazione fisiologica di H₂O₂.

Un attore cellulare chiave nel cervello sono gli astrociti reattivi, che diventano una fonte di eccesso di H₂O₂ (anche attraverso la via della monoamino ossidasi B) in caso di malattia e invecchiamento. Tale disregolazione astrocitaria alimenta l'astrocitosi, la neuroinfiammazione e la morte neuronale, perpetuando un circolo vizioso. Tuttavia, gli antiossidanti "ad ampio spettro" sono spesso inefficaci o non selettivi: possono comportarsi come pro-ossidanti e mostrare risultati clinici instabili. Pertanto, sono necessarie soluzioni mirate a cellule e compartimenti subcellulari specifici per attenuare l'eccesso patologico di H₂O₂ preservando al contempo la segnalazione redox fisiologica.

In questo contesto, emerge l'interesse per il ruolo insolito dell'emoglobina stessa nel cervello. Da un lato, la sua degradazione e il rilascio di ferro/eme aumentano lo stress ossidativo; dall'altro, si sono accumulate prove che l'Hb abbia attività pseudoperossidasica, ovvero sia in grado di decomporre l'H₂O₂ e quindi limitare il danno. Tuttavia, l'efficacia di questo meccanismo "autoprotettivo" nelle cellule neuronali e gliali è normalmente bassa e i dettagli molecolari sono rimasti a lungo poco chiari, il che ha limitato l'uso terapeutico di questa via.

L'idea alla base del presente lavoro non è quella di "inondare" il cervello di antiossidanti esterni, ma di potenziare la micromacchina antiossidante endogena: aumentare la funzione pseudoperossidasica dell'emoglobina esattamente dove è necessaria: negli astrociti e nei neuroni vulnerabili. Tale regolazione farmacologica consente teoricamente di ridurre l'eccesso di H₂O₂, rimuovere la reattività degli astrociti e interrompere il circolo vizioso della neurodegenerazione senza interferire con la principale funzione dell'Hb, quella di trasporto gassoso.

Risultati chiave

Gli autori hanno trovato emoglobina non solo nel citoplasma, ma anche nei mitocondri e nei nuclei degli astrociti dell'ippocampo e nella sostanza nera, così come nei neuroni dopaminergici. Normalmente, questa Hb è in grado di decomporre l'H₂O₂ e limitare il danno causato dal perossido. Ma durante la neurodegenerazione e l'invecchiamento, l'eccesso di H₂O₂ "elimina" l'Hb astrocitica, chiudendo il circolo vizioso dello stress ossidativo. Il team ha sintetizzato una piccola molecola, KDS12025, che attraversa la barriera ematoencefalica, aumentando l'attività pseudoperossidasica dell'Hb di circa 100 volte e invertendo così il processo: l'H₂O₂ diminuisce, l'astrocitosi si attenua, il livello di Hb si normalizza e i neuroni hanno la possibilità di sopravvivere, mentre il trasporto di ossigeno da parte dell'emoglobina non viene influenzato.

Come funziona a livello chimico e cellulare

L'indizio iniziale è venuto dai test di degradazione dell'H₂O₂: una serie di derivati con un gruppo amminico donatore di elettroni ha potenziato l'attività di una reazione simile alla perossidasi in cui Hb, H₂O₂ e una molecola "booster" formano un complesso stabile. Il "silenziamento" genetico dell'Hb ha annullato l'intero effetto di KDS12025 sia in coltura che nei modelli animali – prova diretta che l'Hb è il bersaglio. Notevole è anche il risultato della "localizzazione": l'arricchimento di Hb nei nucleoli degli astrociti può proteggere il nucleo dal danno ossidativo – un altro potenziale livello di difesa antiossidante per il cervello.

Cosa hanno mostrato i modelli di malattia

Il lavoro combina biochimica, esperimenti cellulari e approcci in vivo in diverse patologie in cui H₂O₂ e specie reattive dell'ossigeno svolgono un ruolo di primo piano. Nei modelli animali, gli autori hanno osservato:

• Neurodegenerazione (AD/PD): diminuzione di H₂O₂ negli astrociti, astrocitosi attenuata e conservazione dei neuroni sullo sfondo dell'attivazione della pseudoperossidasi dell'Hb KDS12025.
• SLA e invecchiamento: miglioramento delle capacità motorie e persino prolungamento della sopravvivenza nei modelli di SLA grave; effetti benefici sull'invecchiamento cerebrale.
• Al di fuori del SNC: segnali di efficacia nell'artrite reumatoide, che sottolineano la comunanza del meccanismo di stress ossidativo in diversi tessuti.
  Punto chiave: l'effetto si ottiene senza interrompere la funzione di trasporto gassoso dell'Hb, un punto vulnerabile per qualsiasi "gioco" con l'emoglobina.

Perché l’approccio sembra promettente

Gli antiossidanti convenzionali spesso "mancano il bersaglio": agiscono in modo troppo aspecifico o forniscono risultati instabili in clinica. Qui la strategia è diversa: non catturare i radicali liberi ovunque e contemporaneamente, ma modificare la micromacchina antiossidante della cellula nel posto giusto (astrociti) e nel contesto giusto (eccesso di H₂O₂), e in modo tale da non influenzare il normale ruolo di segnalazione del perossido. Si tratta di un intervento mirato sull'omeostasi redox, e non di una "pulizia totale", quindi potenzialmente compatibile con la fisiologia.

Dettagli da tenere d'occhio

• Permeabilità BBB: KDS12025 è progettato per raggiungere il cervello e agire dove viene prodotto principalmente il perossido di idrogeno in eccesso, ovvero negli astrociti reattivi (anche tramite il percorso MAO-B).
• Motivo strutturale: l'efficacia è correlata al gruppo amminico donatore di elettroni che stabilizza l'interazione Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Prova di specificità: la disattivazione dell'Hb ha annullato l'effetto della molecola, un forte argomento a favore della precisione del bersaglio.
• Ampia applicazione: dall'AD/PD/SLA all'invecchiamento e alle malattie infiammatorie, dove la disregolazione dell'H₂O₂ corre come un "filo rosso".

Limitazioni e cosa succederà dopo

Abbiamo una storia preclinica davanti a noi: sì, la gamma di modelli è impressionante, ma prima di iniziare le sperimentazioni sull'uomo, dobbiamo ancora esaminare la tossicologia, la farmacocinetica, i test di sicurezza a lungo termine e, soprattutto, capire in chi e in quale fase della malattia il potenziamento della funzione pseudoperossidasica dell'Hb fornirà il massimo beneficio clinico. Inoltre, lo stress ossidativo è solo uno degli aspetti della patogenesi nella neurodegenerazione; è probabilmente logico considerare KDS12025 in combinazione (ad esempio, con approcci anti-amiloide/anti-sinucleina o anti-MAO-B). Infine, tradurre l'effetto "100 volte superiore in vitro" in un beneficio clinico sostenibile è un compito separato che riguarda il dosaggio, la somministrazione e i biomarcatori di risposta (inclusi spettroscopia RM, metaboliti redox, ecc.).

Cosa può cambiare questo nel lungo periodo?

Se il concetto verrà confermato negli esseri umani, emergerà una nuova classe di modulatori redox che non "sopprimono" tutta la chimica dei radicali, ma potenziano delicatamente il ruolo protettivo dell'Hb nelle cellule giuste. Ciò potrebbe ampliare il kit di strumenti terapeutici per l'Alzheimer e il Parkinson, rallentare la progressione della SLA e anche fornire opzioni per le condizioni infiammatorie e legate all'età, in cui il ruolo dell'H₂O₂ è stato a lungo discusso. In sostanza, gli autori hanno proposto un nuovo obiettivo e un nuovo principio: "insegnare" a una proteina ben nota a funzionare in modo leggermente diverso, a beneficio dei neuroni.

Fonte: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina et al. L'emoglobina come pseudoperossidasi e bersaglio farmacologico per le malattie legate allo stress ossidativo. Signal Transduction and Targeted Therapy (Nature Portfolio), pubblicato il 22 agosto 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w