Metformina rivisitata: il percorso cerebrale alla base del suo effetto antidiabetico

Sebbene la metformina sia il cardine del trattamento del diabete di tipo 2 da oltre 60 anni, i ricercatori non hanno ancora compreso appieno il suo esatto funzionamento.

Gli scienziati del Baylor College of Medicine, insieme a colleghi internazionali, hanno scoperto un fattore finora sconosciuto che media gli effetti clinicamente significativi della metformina: il cervello. Identificando il coinvolgimento del pathway cerebrale nell'azione antidiabetica della metformina, i ricercatori hanno aperto nuove possibilità per un trattamento del diabete più efficace e mirato.

Lo studio è pubblicato sulla rivista Science Advances.

"Si ritiene da tempo che la metformina riduca i livelli di glucosio nel sangue principalmente inibendone la produzione nel fegato. Alcuni studi hanno suggerito un effetto a livello intestinale", ha affermato l'autore principale, il Dott. Makoto Fukuda, professore associato di pediatria (divisione di nutrizione) presso il Baylor College of Medicine.

"Abbiamo deciso di studiare il cervello perché è riconosciuto come un importante regolatore del metabolismo del glucosio in tutto il corpo. Volevamo scoprire se e come il cervello è coinvolto negli effetti antidiabetici della metformina."

Il team si è concentrato su una piccola proteina chiamata Rap1, presente in una regione specifica del cervello chiamata ipotalamo ventromediale (VMH). I ricercatori hanno scoperto che la capacità della metformina di abbassare la glicemia a dosi clinicamente rilevanti dipende dalla disattivazione di Rap1 in questa regione cerebrale.

Per testare questo, Fukuda e i suoi colleghi hanno utilizzato topi geneticamente modificati privi di Rap1 nel VMH. Questi topi sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi per imitare il diabete di tipo 2. A basse dosi di metformina, il farmaco non ha abbassato i livelli di glucosio. Tuttavia, altri farmaci per il diabete, come l'insulina e gli agonisti del GLP-1, hanno continuato a funzionare.

Per confermare ulteriormente il ruolo del cervello, i ricercatori hanno iniettato microdosi di metformina direttamente nel cervello di topi diabetici. Il risultato è stato una significativa riduzione dei livelli di zucchero nel sangue, anche a dosi migliaia di volte inferiori a quelle normalmente assunte per via orale.

"Abbiamo anche esaminato quali cellule del VMH sono coinvolte nell'azione della metformina", ha affermato Fukuda. "Abbiamo scoperto che i neuroni SF1 si attivano quando la metformina entra nel cervello, il che indica che sono direttamente coinvolti nel meccanismo d'azione del farmaco".

Utilizzando sezioni di cervello, gli scienziati hanno registrato l'attività elettrica di questi neuroni. La metformina ne ha attivato la maggior parte, ma solo in presenza di Rap1. Nei topi privi di Rap1 in questi neuroni, la metformina non ha avuto alcun effetto, dimostrando che Rap1 è necessario affinché la metformina "accenda" queste cellule cerebrali e abbassi i livelli di glucosio.

"Questa scoperta cambia il nostro modo di pensare alla metformina", afferma Fukuda. "Agisce non solo nel fegato e nell'intestino, ma anche nel cervello. Abbiamo scoperto che, mentre fegato e intestino richiedono alte concentrazioni del farmaco, il cervello risponde a dosi molto basse".

Sebbene pochi farmaci antidiabetici influiscano sul cervello, questo studio dimostra che la metformina, ampiamente utilizzata, lo fa costantemente.

"Questi risultati aprono la strada a nuovi trattamenti per il diabete che agiscono direttamente su questa via cerebrale", afferma Fukuda.
"Inoltre, è noto che la metformina ha ulteriori effetti benefici, come il rallentamento dell'invecchiamento cerebrale. Intendiamo studiare se la stessa via di segnalazione Rap1 nel cervello sia responsabile di questi effetti".