Non un effetto collaterale del farmaco, ma l'influenza stessa: un ampio studio ha riabilitato l'oseltamivir nei bambini

Per due decenni, si è dibattuto se il farmaco antivirale oseltamivir (Tamiflu) scatenasse "eventi neuropsichiatrici" nei bambini, che vanno dalla confusione alle allucinazioni, o se la causa fosse il virus influenzale stesso. Uno studio su larga scala della Vanderbilt ha trovato una risposta: nei bambini influenzati, il trattamento con oseltamivir è associato a un rischio inferiore di circa il 50% di gravi eventi neuropsichiatrici, mentre nei bambini che hanno assunto il farmaco a scopo profilattico senza influenza, il rischio non è superiore al basale. In altre parole, è l'influenza, non il Tamiflu, a causare il rischio. Lo studio è pubblicato su JAMA Neurology.

Contesto dello studio

Fin dalle epidemie "aviarie" e stagionali degli anni 2000, i pediatri si sono posti un interrogativo allarmante: perché alcuni bambini sviluppano convulsioni, confusione, episodi psicotici e bruschi cambiamenti comportamentali a causa dell'influenza, a causa del virus o del trattamento? L'influenza stessa può colpire il sistema nervoso (convulsioni febbrili, encefalopatia, fenomeni psichiatrici post-infettivi) e il rischio è maggiore in presenza di febbre alta, disidratazione e una cascata infiammatoria. In questo contesto, sono stati resi pubblici casi di eventi neuropsichiatrici in bambini trattati con oseltamivir, e il farmaco si è guadagnato la reputazione di essere potenzialmente "pericoloso per il cervello".

Dal punto di vista farmacologico, l'oseltamivir non ha evidenti bersagli "neuropsichiatrici": è un profarmaco che blocca la neuraminidasi virale, con una penetrazione limitata attraverso la barriera emato-encefalica a dosi standard. Ma l'epidemiologia clinica conosce l'effetto delle "indicazioni miste": i pazienti più gravi vengono spesso trattati in modo più attivo, il che significa che il loro rischio iniziale di complicanze è maggiore indipendentemente dalla terapia. Da qui il dilemma: se un bambino al secondo o terzo giorno di influenza sviluppa convulsioni o allucinazioni durante l'assunzione di Tamiflu, ciò non dimostra un nesso di causalità: la malattia e il suo background infiammatorio potrebbero aver scatenato l'evento.

Per risolvere il problema, abbiamo bisogno di coorti ampie e ben progettate con un preciso "time-matching": confrontare i bambini nei periodi con e senza influenza confermata; tra coloro che si sono ammalati, confrontare coloro che hanno ricevuto oseltamivir con coloro che non lo hanno ricevuto; esaminare separatamente i cicli profilattici nei contatti senza infezione. Sono importanti anche gli endpoint rigidi (ricoveri ospedalieri/visite d'urgenza dovute a convulsioni, encefalite, psicosi, comportamento suicidario), così come i metodi che riducono al minimo gli errori sistematici (automonitoraggio all'interno di un singolo paziente, tenendo conto di comorbilità, età, stagione).

La pratica pediatrica ha un disperato bisogno di una risposta del genere: genitori e alcuni medici a volte rimandano la terapia a causa di vecchie "storie dell'orrore", sebbene sia la soppressione precoce della replicazione virale a ridurre potenzialmente il rischio di complicanze, comprese quelle neurologiche. Se si dimostrasse che il principale contributo agli eventi neuropsichiatrici nei bambini è dato dall'influenza stessa, e che la terapia antivirale non aumenta, ma riduce questo rischio, ciò rafforzerebbe le raccomandazioni per una somministrazione precoce e contribuirebbe a rimuovere lo stigma che circonda il farmaco.

Cosa è stato mostrato esattamente

• L'influenza stessa aumenta il rischio di complicazioni neuropsichiatriche nei bambini rispetto ai bambini che non hanno avuto l'influenza.
• Nelle persone affette da influenza, il trattamento con oseltamivir ha ridotto di circa la metà il rischio di gravi eventi neuropsichiatrici rispetto all'assenza di trattamento.
• La somministrazione profilattica di oseltamivir ai bambini senza influenza non ha aumentato il rischio rispetto al basale.

Come è stato condotto lo studio

Lo studio di coorte retrospettivo ha incluso 692.295 bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni assicurati al sistema Medicaid del Tennessee (osservazione: 2016-2020). Durante il periodo di osservazione, sono stati registrati 1.230 eventi neuropsichiatrici gravi (898 neurologici e 332 psichiatrici). Gli eventi "gravi" includevano, ad esempio, convulsioni, encefalite, disturbi della coscienza, disturbi del movimento, nonché comportamenti suicidari o autolesionistici, psicosi/allucinazioni, gravi disturbi dell'umore.

• Disegno e conclusioni degli autori (abstract su PubMed): Durante i periodi influenzali, l'oseltamivir è associato a un rischio ridotto di gravi eventi neuropsichiatrici; i risultati supportano l'uso del farmaco per la prevenzione delle complicanze influenzali.

Perché è importante e cosa cambierà nella pratica

• Alleviare una paura di vecchia data. Per anni, la confezione del Tamiflu riportava un avviso con un "bordo nero" sui possibili effetti neuropsichiatrici. Nuove prove suggeriscono che la causa sia l'influenza, non il farmaco, e che la terapia in realtà protegga.
• Non ritardare il trattamento. Se si sospetta l'influenza in un bambino (soprattutto se appartenente a gruppi a rischio), l'inizio precoce della terapia con oseltamivir può ridurre il rischio di complicazioni neurologiche/psichiatriche.
• Rispetto delle raccomandazioni. Gli autori sottolineano: questo rafforza la posizione delle comunità professionali (inclusa l'AAP) sulla prescrizione di antivirali per l'influenza nei bambini.

Fatti e cifre che vale la pena ricordare

• 692.295 bambini di età compresa tra 5 e 17 anni; 4 anni di osservazione (2016-2020).
• 1.230 eventi neuropsichiatrici gravi durante il periodo (circa 900 neurologici e 330 psichiatrici).
• Nei pazienti affetti da influenza, l'oseltamivir riduce il rischio di tali eventi di circa il 50% rispetto all'assenza di terapia.

Contesto della stagione 2024/25

Molti centri hanno segnalato complicazioni neurologiche più frequenti e gravi dell'influenza nei bambini nella scorsa stagione (tra cui convulsioni ed encefalopatia necrotizzante), un altro argomento a favore del non ritardare la terapia antivirale quando si sospetta clinicamente la malattia.

Sfumature e limitazioni

• Disegno osservazionale: l'ideale è l'RCT, ma in questo caso sono stati utilizzati grandi dati del mondo reale; è possibile un confondimento residuo.
• Generalizzabilità: coorti - Medicaid del Tennessee; i risultati devono essere confermati in altri stati/paesi e popolazioni assicurative.
• Eventi rari ≠ rischio zero: come con qualsiasi farmaco, sono possibili reazioni individuali; il monitoraggio dei sintomi è essenziale. (Tuttavia, nuovi dati suggeriscono che in media la situazione è chiaramente a favore del trattamento.)

Cosa dovrebbero fare i genitori?

• Contattare il pediatra al primo segno di sintomi influenzali. È meglio iniziare entro le prime 48 ore.
• Non interrompere il trattamento a causa delle "storie dell'orrore" sul Tamiflu: le prove dimostrano l'effetto protettivo sul sistema nervoso.
• Monitorate le condizioni del vostro bambino come per qualsiasi malattia/farmaco (sonnolenza, convulsioni, comportamento). Se siete preoccupati, chiedete aiuto.

Commento degli autori

Gli autori affermano la loro conclusione in modo piuttosto schietto: la fonte del rischio è l'influenza stessa, non l'oseltamivir. Nella loro coorte di bambini con conferma clinica/di laboratorio dell'influenza, l'oseltamivir è stato associato a un rischio inferiore di circa il 50% di eventi neuropsichiatrici gravi, mentre l'uso profilattico in assenza di influenza non ha aumentato il rischio rispetto al basale. Questi risultati, afferma il team, supportano l'uso dell'oseltamivir per prevenire le complicanze influenzali nei pazienti pediatrici.

Ciò che gli autori sottolineano separatamente:

• Tre osservazioni prese insieme non supportano l’ipotesi di “provocazione” degli eventi da parte del farmaco stesso: (1) i periodi di influenza sono associati ad un aumento del rischio; (2) durante l’influenza, il trattamento è associato ad una diminuzione del rischio; (3) senza influenza, l’oseltamivir profilattico non aumenta il rischio.
• Significato pratico: se c'è un sospetto clinico di influenza in un bambino, non ritardare la terapia, soprattutto nei gruppi a rischio; le preoccupazioni relative agli "effetti collaterali neuropsichiatrici" non dovrebbero interferire con una somministrazione tempestiva.
• Limitazioni del disegno sperimentale: si tratta di uno studio osservazionale, sebbene su una base molto ampia (circa 692.000 bambini; 1.230 eventi gravi). È possibile che vi siano fattori confondenti residui, pertanto gli autori raccomandano la replicazione in altre popolazioni. Non si possono escludere rare reazioni individuali: l'osservazione clinica rimane obbligatoria.

La posizione finale del gruppo: "I nostri dati sono coerenti con l'ipotesi che l'influenza aumenti il rischio di gravi eventi neuropsichiatrici e che l'oseltamivir protegga da essi" e questo dovrebbe guidare sia i medici sia i genitori nel prendere decisioni durante la stagione influenzale.

Conclusione

I big data provenienti dal "mondo reale" hanno sfatato un vecchio mito: l'oseltamivir non provoca eventi neuropsichiatrici nei bambini; anzi, in caso di influenza, ne riduce il rischio di circa la metà. Ciò significa che il pericolo principale deriva dal virus stesso e una terapia antivirale tempestiva è uno dei metodi efficaci per ridurre questo pericolo.

Fonte (studio originale): Influenza con e senza trattamento con oseltamivir ed eventi neuropsichiatrici tra bambini e adolescenti, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995