Studio sulla terapia genica: ripristinare l'udito nei bambini con sordità ereditaria

In uno studio recente pubblicato sulla rivista Nature Medicine, i ricercatori hanno valutato la sicurezza e l'efficacia della terapia binaurale con virus adeno-associato 1 (AAV1) e otoferlina umana (hOTOF) in cinque bambini affetti da sordità autosomica recessiva di tipo 9 (DFNB9).

Milioni di persone in tutto il mondo soffrono di perdita dell'udito causata da anomalie nel gene OTOF, che danno origine alla sindrome DFNB9.

La terapia genica rappresenta un'opzione terapeutica promettente per la sordità ereditaria e gli studi dimostrano che la terapia AAV1-hOTOF a braccio singolo è sicura e associata a benefici funzionali.

Il ripristino dell'udito binaurale può offrire ulteriori benefici, come una migliore percezione del parlato e una migliore localizzazione dei suoni. Tuttavia, gli anticorpi neutralizzanti contro l'AAV esistenti possono prevenire l'infezione delle cellule e dei tessuti bersaglio, causando immunotossicità e limitando la somministrazione ripetuta.

Il presente studio mirava a valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia genica binaurale AAV1-hOTOF nei pazienti affetti da DFNB9.

I ricercatori hanno valutato 316 volontari per la partecipazione allo studio, di cui cinque bambini (tre maschi e due femmine) con sordità congenita in entrambe le orecchie dovuta a mutazioni bialleliche del gene OTOF sono stati inclusi nello studio tra il 14 luglio e il 15 novembre 2023.

I partecipanti presentavano mutazioni del gene OTOF e livelli di risposta sonora del tronco encefalico (ABR) ≥65 dB in entrambe le orecchie. I criteri di esclusione includevano un rapporto di anticorpi neutralizzanti AAV1 >1:2.000, patologie otologiche preesistenti, anamnesi di abuso di sostanze, immunodeficienza complessa o trapianto d'organo, anamnesi di disturbi neurologici o psichiatrici e anamnesi di radioterapia e chemioterapia.

In un'unica operazione, i ricercatori hanno iniettato 1,50 x 10^12 genomi vettoriali AAV1-hOTOF (vg) nelle coclee bilaterali dei pazienti attraverso la finestra rotonda dell'orecchio.

I partecipanti non hanno manifestato tossicità dose-limitanti né eventi avversi gravi. Si sono verificati 36 eventi avversi di grado 1 o 2, i più comuni dei quali sono stati linfociti elevati (sei su 36) e colesterolo (sei su 36).

Tutti i pazienti hanno ottenuto il ripristino bilaterale dell'udito. All'inizio, la soglia media ABR per l'orecchio destro (sinistro) era superiore a 95 dB.

Dopo 26 settimane, la soglia è tornata a 58 dB (58 dB) nel primo paziente, 75 dB (85 dB) nel secondo paziente, 55 dB (50 dB) nel terzo paziente, 75 dB (78 dB) nel quarto paziente e 63 dB (63 dB) nel quinto paziente.

A 13 settimane dal trattamento, le soglie medie di ABR erano di 69 dB per i cinque pazienti sottoposti a trattamento binaurale e superavano i 64 dB per i cinque pazienti sottoposti a trattamento monolaterale. Le soglie medie di ASSR erano di 60 dB per i pazienti sottoposti a terapia genica binaurale e di 67 dB per i pazienti monolaterali.

Tutti e cinque i pazienti hanno recuperato la percezione del linguaggio e la capacità di localizzare le fonti sonore. Il team ha riscontrato un miglioramento dei punteggi MAIS, IT-MAIS, CAP e MUSS in tutti i pazienti.

Sei settimane dopo il trattamento, tutti i pazienti hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti contro AAV1. I titoli anticorpali neutralizzanti nei pazienti sottoposti a terapia genica binaurale erano pari a 1:1.215, mentre i titoli nei pazienti sottoposti a dose unilaterale variavano da 1:135 a 1:3.645.

Una settimana dopo il trattamento, nessun paziente ha riscontrato positività al DNA del vettore nel sangue. Sei settimane dopo la terapia genica binaurale AAV1-hOTOF, le risposte ELISpot all'IFN-γ sui pool di peptidi del capside di AAV1 sono state negative.

Sulla base dei risultati dello studio, la terapia genica binaurale AAV1-hOTOF è sicura ed efficace per i pazienti affetti da DFNB9. I risultati dello studio ampliano le opzioni terapeutiche e stimolano l'ulteriore sviluppo della terapia genica per la sordità ereditaria causata da diversi geni.