Sperimentazione sulla terapia genica: ripristino dell'udito nei bambini con sordità ereditaria
Ultima recensione: 14.06.2024
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In un recente studio pubblicato su Nature Medicine, i ricercatori hanno valutato la sicurezza e l'efficacia della terapia binaurale con virus adeno-associato 1 (AAV1) e otoferlina umana (hOTOF) in cinque bambini con sordità autosomica recessiva di tipo 9 (DFNB9 ).
Milioni di persone in tutto il mondo soffrono di perdita dell'udito causata da anomalie del gene OTOF, che portano allo sviluppo di DFNB9.
La terapia genica è un'opzione terapeutica promettente per la sordità ereditaria e gli studi dimostrano che la terapia unilaterale con AAV1-hOTOF è sicura e associata a benefici funzionali.
Il ripristino dell'udito binaurale può fornire ulteriori vantaggi come una migliore percezione del parlato e una migliore localizzazione della sorgente sonora. Tuttavia, gli anticorpi neutralizzanti esistenti contro l'AAV possono prevenire l'infezione delle cellule e dei tessuti bersaglio provocando immunotossicità e limitando la riconsegna.
Il presente studio mirava a valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia genica binaurale AAV1-hOTOF in pazienti con DFNB9.
I ricercatori hanno valutato 316 volontari per lo studio, di cui cinque bambini (tre maschi e due femmine) con perdita dell'udito congenita in entrambe le orecchie dovuta a mutazioni bialleliche del gene OTOF sono stati arruolati nello studio tra il 14 luglio e il 15 novembre 2023.
I partecipanti presentavano mutazioni del gene OTOF e livelli di risposta al suono del tronco cerebrale (ABR) ≥ 65 dB in entrambe le orecchie. I criteri di esclusione includevano un rapporto di anticorpi neutralizzanti contro AAV1 >1:2.000, malattie otologiche preesistenti, storia di abuso di sostanze, immunodeficienza complessa o trapianto di organi, storia di disturbi neurologici o psichiatrici e storia di radioterapia e chemioterapia.
In un'unica operazione, i ricercatori hanno iniettato 1,50 x 10^12 genomi vettoriali AAV1-hOTOF (vg) nelle coclee bilaterali dei pazienti attraverso la finestra rotonda dell'orecchio.
I partecipanti non hanno riscontrato tossicità dose-limitanti o eventi avversi gravi. Si sono verificati 36 eventi avversi di grado 1 o 2, i più comuni sono stati livelli elevati di linfociti (sei su 36) e colesterolo (sei su 36).
Tutti i pazienti hanno ricevuto un ripristino dell'udito bilaterale. All'inizio dello studio, la soglia ABR media per l'orecchio destro (sinistro) superava i 95 dB.
Dopo 26 settimane, la soglia era tornata a 58 dB (58 dB) nel primo paziente, 75 dB (85 dB) nel secondo paziente, 55 dB (50 dB) nel terzo paziente, 75 dB (78 dB) ) nel quarto paziente e 63 dB (63 dB) nel quinto paziente.
Tredici settimane dopo il trattamento, le soglie ABR medie dei cinque pazienti sottoposti a trattamento binaurale erano di 69 dB. In cinque pazienti sottoposti a trattamento unilaterale, hanno superato i 64 dB. Le soglie ASSR medie erano di 60 dB per i pazienti sottoposti a terapia genica binaurale e di 67 dB per i pazienti sottoposti a trattamento unilaterale.
Tutti e cinque i pazienti hanno recuperato la percezione del parlato e la capacità di localizzare le fonti sonore. Il team ha scoperto che i punteggi MAIS, IT-MAIS, CAP o MUSS sono migliorati in tutti i pazienti.
Sei settimane dopo il trattamento, tutti i pazienti avevano sviluppato anticorpi neutralizzanti l'AAV1. I titoli di anticorpi neutralizzanti nei destinatari della terapia genica binaurale erano 1:1.215, mentre i titoli nei destinatari della dose unilaterale variavano da 1:135 a 1:3.645.
Una settimana dopo il trattamento, il sangue di nessun singolo paziente ha mostrato un risultato positivo per il DNA vettoriale. Sei settimane dopo la terapia genica binaurale AAV1-hOTOF, le risposte ELISpot IFN-γ ai pool di peptidi capside AAV1 erano negative.
In base ai risultati dello studio, la terapia genica binaurale AAV1-hOTOF è sicura ed efficace per i pazienti con DFNB9. I risultati dello studio ampliano le opzioni di trattamento e stimolano un ulteriore sviluppo della terapia genica per la sordità ereditaria causata da vari geni.