Studi sui gemelli rivelano i primi successi nello sviluppo del vaccino mRNA contro l'HIV

Gli sforzi per creare un vaccino contro l'HIV sono stati rallentati dalle difficoltà nel indirizzare gli anticorpi neutralizzanti verso i siti corretti delle varie varianti di HIV. Gli anticorpi neutralizzanti sono proteine prodotte dal sistema immunitario che si legano a virus, batteri o altri agenti patogeni, bloccandone l'attività.

La maggior parte degli approcci attuali si basa su trimeri proteici solubili della glicoproteina dell'involucro dell'HIV-1 (Env), strutture presenti sulla superficie del virus che sono essenziali per l'adesione e l'ingresso nelle cellule ospiti. Questi sforzi sono focalizzati sulla creazione di trimeri Env stabili e dall'aspetto naturale che imitano da vicino la proteina spike funzionale del virus, fungendo da bersaglio di addestramento per anticorpi neutralizzanti che potrebbero potenzialmente colpire regioni conservate comuni a un'ampia gamma di varianti di HIV.

Diversi ostacoli molecolari complessi hanno impedito a questi vaccini di funzionare come previsto. Sebbene i trimeri nativi inducano la produzione di anticorpi, non sono neutralizzanti e tendono a colpire parti della base del trimero Env che non bloccano le funzioni di attacco e ingresso.

Due nuovi studi pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine presentano i risultati delle sperimentazioni sui vaccini a mRNA contro l'HIV.

Un team di scienziati dello Scripps Institute ha sviluppato un vaccino contro l'HIV codificato tramite mRNA che allontana la risposta immunitaria dai siti non bersaglio e si concentra sui siti di attacco e di ingresso.

Nello studio "La vaccinazione con il trimero dell'envelope dell'HIV legato alla membrana codificato da mRNA induce anticorpi neutralizzanti nei modelli animali", i ricercatori hanno generato e confrontato versioni del trimero dell'envelope dell'HIV stabilizzato (BG505 MD39.3) rilasciate tramite mRNA in forma solubile e legata alla membrana per valutarne la capacità di dirigere la risposta immunitaria verso i siti bersaglio di interesse.

Nella versione solubile, le cellule sono istruite a sintetizzare trimeri di HIV Env, che vengono rilasciati nello spazio extracellulare dopo la traduzione. Queste proteine non sono ancorate alla membrana cellulare e fluttuano liberamente.

Nella versione legata alla membrana, le cellule sintetizzano trimeri di HIV Env che sono attaccati alla superficie cellulare tramite un dominio transmembrana.

I risultati hanno mostrato che il trimero dell'involucro dell'HIV legato alla membrana ha suscitato anticorpi neutralizzanti nei conigli e nei primati (macaco rhesus), superiori alla versione solubile dello stesso antigene.

I test di risposta delle cellule T hanno rivelato robuste risposte delle cellule T CD4+ in entrambi i gruppi di vaccino a mRNA. Le risposte delle cellule T CD8+ sono state rilevate nella maggior parte degli animali trattati con il vaccino a mRNA legato alla membrana ed erano praticamente assenti nel gruppo trattato con la versione solubile, mentre il legame delle cellule B della memoria off-target era meno frequente. Campioni di midollo osseo prelevati quasi un anno dopo l'immunizzazione hanno mostrato plasmacellule Env-specifiche persistenti.

Uno studio clinico condotto dal Fred Hutchinson Cancer Center ha dimostrato per la prima volta negli esseri umani che i vaccini anti-HIV a mRNA possono indurre anticorpi neutralizzanti. I risultati hanno mostrato che i trimeri dell'envelope di membrana dell'HIV codificati dall'mRNA hanno indotto una risposta anticorpale neutralizzante nella maggior parte dei partecipanti.

Nello studio clinico di fase I, "La vaccinazione con trimeri di membrana dell'HIV codificati da mRNA induce anticorpi neutralizzanti di secondo livello", i ricercatori hanno sviluppato tre costrutti vaccinali che codificano per trimeri stabilizzati dell'envelope dell'HIV in forma solubile o legata alla membrana. La terza versione includeva una mutazione che interferisce con il legame con CD4 per ridurre i cambiamenti conformazionali indesiderati nel trimero.

Lo studio ha coinvolto 108 adulti HIV-negativi di età compresa tra 18 e 55 anni in 10 centri negli Stati Uniti. I partecipanti hanno ricevuto tre dosi di uno dei sei regimi vaccinali disponibili. Tre immunizzazioni con trimeri legati alla membrana hanno indotto la produzione di anticorpi neutralizzanti nell'80% dei partecipanti. La risposta è comparsa dopo la seconda dose ed è aumentata dopo la terza.

Gli anticorpi anti-header nel siero sono rimasti rilevabili sei mesi dopo l'ultima vaccinazione. Il legame degli anticorpi agli epitopi non bersaglio è risultato più elevato in questo gruppo, e la frequenza del legame delle cellule B della memoria alle porzioni neutralizzanti del trimero Env, responsabili delle funzioni di attacco e ingresso, è risultata più elevata.

È stato identificato un allarme di sicurezza: il 6,5% dei partecipanti ha sviluppato orticaria cronica da lieve a moderata. Tutte le versioni del vaccino sono state associate a questo evento. La maggior parte dei sintomi si è risolta o è migliorata con l'assunzione di antistaminici, ma due partecipanti hanno presentato sintomi persistenti per oltre 32 mesi. Un caso grave di orticaria ha richiesto un ricovero ospedaliero di breve durata.

Gli autori concludono che i vaccini a mRNA che codificano i trimeri dell'HIV legati alla membrana sono efficaci nello stimolare anticorpi neutralizzanti di secondo livello (resistenti all'HIV), risposte di memoria durature delle cellule B e attività delle cellule T CD4+.

Sebbene gli anticorpi generati rimangano in gran parte ceppo-specifici, i risultati di queste due pubblicazioni rappresentano passi importanti nello sviluppo di un vaccino contro l'HIV che utilizzi la tecnologia mRNA. Saranno necessarie ulteriori ricerche per aumentare l'attività neutralizzante al fine di ottenere un'ampia protezione contro l'HIV.