Studio del meccanismo delle eruzioni cutanee indotte da farmaci

Sebbene i farmaci spesso aiutino i pazienti a recuperare o a migliorare la propria condizione, ogni anno milioni di persone in tutto il mondo soffrono di reazioni tossiche imprevedibili ai farmaci. In particolare, sono abbastanza comuni le eruzioni cutanee da farmaci, che si presentano con sintomi quali arrossamento, formazione di vesciche e prurito sulla pelle.

Gravi eruzioni cutanee da farmaci possono diventare pericolose per la vita e avere effetti a lungo termine. Pertanto, comprendere come e perché si verificano le eruzioni cutanee da farmaci è un'importante area di ricerca nella scienza medica.

A tal fine, studi precedenti hanno identificato varianti specifiche in alcuni geni come potenziali agenti causali delle eruzioni farmacologiche. Gli scienziati ritengono che i geni che codificano per l'antigene leucocitario umano (HLA), una proteina espressa sulla superficie dei globuli bianchi che svolge un ruolo importante nel sistema immunitario, siano coinvolti nelle eruzioni cutanee da farmaci. Tuttavia, le teorie attuali non sono in grado di spiegare il motivo per cui le eruzioni da farmaci associate all'HLA compaiono tipicamente sulla pelle piuttosto che in più organi del corpo.

Per colmare questa lacuna di conoscenze, un gruppo di ricerca comprendente i docenti Shigeki Aoki, Kousei Ito e Akira Kazaoka della Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences dell'Università di Chiba ha condotto uno studio approfondito sulla relazione tra HLA ed eruzioni farmacologiche. I loro risultati sono stati pubblicati su PNAS Nexus.

I ricercatori hanno innanzitutto condotto una serie di esperimenti sui cheratinociti di topo, che sono il principale tipo di cellule presenti nella pelle. Questi cheratinociti sono stati modificati per esprimere una variante specifica del gene HLA chiamata HLA-B57:01, che si lega specificamente al farmaco antivirale abacavir. Hanno poi confermato questi risultati in topi geneticamente modificati che esprimevano HLA-B57:01 ed esposti ad abacavir.

I ricercatori hanno scoperto che i cheratinociti che esprimono HLA-B*57:01 ed esposti ad abacavir mostrano risposte allo stress del reticolo endoplasmatico (ER), come il rilascio immediato di calcio nel citosol e una maggiore espressione della proteina da shock termico 70 (HSP70). Hanno anche osservato un aumento della produzione di citochine e della migrazione delle cellule immunitarie. L'esposizione ad abacavir ha causato un errato ripiegamento dell'HLA nel pronto soccorso, portando allo stress del pronto soccorso.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che lo stress ER può essere ridotto utilizzando il 4-fenilbutirrato (4-PB). Eliminando questo stress, sono stati in grado di sopprimere l'insorgenza di gravi sintomi di eruzione cutanea da farmaci. Queste nuove conoscenze potrebbero fornire la base per opzioni terapeutiche innovative per le eruzioni cutanee da farmaci.

Ma in che modo queste nuove informazioni contrastano con quanto già noto sull'HLA?

"Le molecole HLA sono una componente integrale del nostro sistema immunitario, in genere presentano antigeni estranei ai globuli bianchi, che valutano questi antigeni come self o non self. In questo ruolo consolidato, gli HLA di solito svolgono un ruolo minore", spiega il dott..Aoki.

"Tuttavia, il nostro studio evidenzia una nuova funzione della molecola HLA nelle cellule della pelle. Abbiamo scoperto che un genotipo HLA specifico nei cheratinociti può riconoscere alcuni farmaci come estranei, causando una risposta allo stress del reticolo endoplasmatico."

Nel loro insieme, i risultati di questo studio rivelano un nuovo ruolo per le proteine HLA nel rilevare e rispondere a potenziali minacce nelle cellule della pelle. Pertanto, le loro funzioni possono estendersi ben oltre la semplice presentazione degli antigeni al sistema immunitario. Inoltre, dato che la variante HLA di un individuo può essere determinata mediante test genetici, questa ricerca può aiutare a sviluppare misure preventive e metodi diagnostici contro gravi reazioni avverse ai farmaci.

Secondo il dottor Aoki, ciò è in linea con le direzioni e le tendenze attuali della scienza medica. "Tra 10 anni, ci aspettiamo di entrare nell'era del 'genoma intero', quando la medicina personalizzata basata sui genomi individuali diventerà una pratica standard", commenta.

"Sulla base dei risultati di questo studio, riteniamo che una comprensione completa del meccanismo alla base delle reazioni avverse ai farmaci HLA-dipendenti consentirà un'assistenza sanitaria sicura, consentendo al tempo stesso ai pazienti di evitare sofferenze inutili dovute a effetti collaterali."

Nel complesso, la ricerca futura in quest'area potrebbe ridurre al minimo il verificarsi di eruzioni cutanee da farmaci e salvare le persone da reazioni avverse ai farmaci potenzialmente fatali.