Studio del meccanismo delle eruzioni cutanee da farmaci

Sebbene i farmaci aiutino spesso i pazienti a curare o alleviare la loro condizione, milioni di persone in tutto il mondo soffrono ogni anno di reazioni tossiche imprevedibili ai farmaci. In particolare, le eruzioni cutanee da farmaci, che includono sintomi come arrossamento, vesciche e prurito cutaneo, sono piuttosto comuni.

Le reazioni gravi ai farmaci possono essere pericolose per la vita e avere conseguenze a lungo termine. Pertanto, comprendere come e perché si verificano le reazioni ai farmaci è un'area importante della ricerca medica.

A tal fine, studi precedenti hanno identificato varianti specifiche di alcuni geni come potenziali agenti causali di eruzioni cutanee da farmaci. Gli scienziati ritengono che i geni che codificano per l'antigene leucocitario umano (HLA), una proteina espressa sulla superficie dei globuli bianchi che svolge un ruolo importante nel sistema immunitario, siano coinvolti nello sviluppo di eruzioni cutanee da farmaci. Tuttavia, le teorie attuali non riescono a spiegare perché le eruzioni cutanee da farmaci correlate all'HLA si verifichino tipicamente sulla pelle piuttosto che in diversi organi del corpo.

Per colmare questa lacuna conoscitiva, un team di ricerca, composto dai docenti Shigeki Aoki, Kousei Ito e Akira Kazaoka della Facoltà di Scienze Mediche e Farmaceutiche dell'Università di Chiba, ha condotto uno studio approfondito sulla relazione tra HLA e rash cutanei da farmaci. I risultati sono stati pubblicati su PNAS Nexus.

I ricercatori hanno inizialmente condotto una serie di esperimenti sui cheratinociti di topo, il principale tipo di cellule presenti nella pelle. Questi cheratinociti sono stati modificati per esprimere una variante specifica del gene HLA, chiamata HLA-B57:01, che si lega specificamente al farmaco antivirale abacavir. Hanno poi confermato questi risultati su topi geneticamente modificati che esprimevano HLA-B 57:01 e che erano stati esposti ad abacavir.

I ricercatori hanno scoperto che i cheratinociti esprimenti HLA-B*57:01 ed esposti ad abacavir hanno mostrato risposte di stress del reticolo endoplasmatico (ER), come l'immediato rilascio di calcio nel citosol e un'aumentata espressione della proteina da shock termico 70 (HSP70). Hanno anche osservato un aumento della produzione di citochine e della migrazione delle cellule immunitarie. L'esposizione ad abacavir ha causato un ripiegamento anomalo dell'HLA nel RE, con conseguente stress del RE.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che lo stress del reticolo endoplasmatico (RE) può essere ridotto utilizzando il 4-fenilbutirrato (4-PB). Eliminando questo stress, sono stati in grado di sopprimere la comparsa di gravi sintomi di rash cutaneo da farmaci. Questa nuova conoscenza potrebbe fornire la base per opzioni terapeutiche innovative per i rash cutanei da farmaci.

Ma in che modo queste nuove informazioni contrastano con quanto già si sapeva sull'HLA?

"Le molecole HLA sono una componente fondamentale del nostro sistema immunitario, presentando tipicamente antigeni estranei ai globuli bianchi, che li valutano come propri o estranei. In questo ruolo consolidato, l'HLA svolge solitamente un ruolo secondario", spiega il Dott. Aoki.

Tuttavia, il nostro studio evidenzia una nuova funzione della molecola HLA nelle cellule della pelle. Abbiamo scoperto che uno specifico genotipo HLA nei cheratinociti può riconoscere determinati farmaci come estranei, innescando una risposta di stress del reticolo endoplasmatico.

Nel complesso, i risultati di questo studio rivelano un nuovo ruolo delle proteine HLA nel rilevare e rispondere a potenziali minacce nelle cellule cutanee. Le loro funzioni potrebbero quindi estendersi ben oltre la semplice presentazione di antigeni al sistema immunitario. Inoltre, dato che la variante HLA di un individuo può essere determinata attraverso test genetici, questo studio potrebbe contribuire allo sviluppo di misure preventive e metodi diagnostici contro gravi reazioni avverse ai farmaci.

Secondo il Dott. Aoki, questo è in linea con le tendenze e gli orientamenti attuali della scienza medica. "Tra 10 anni, prevediamo di entrare nell'era del 'genoma completo', in cui la medicina personalizzata basata sui genomi individuali diventerà la prassi standard", commenta.

"Sulla base dei risultati di questo studio, riteniamo che una comprensione completa del meccanismo alla base delle reazioni avverse ai farmaci HLA-dipendenti consentirà un'assistenza medica sicura, consentendo ai pazienti di evitare inutili sofferenze dovute agli effetti collaterali."

Nel complesso, la ricerca futura in questo ambito potrebbe ridurre al minimo l'insorgenza di eruzioni cutanee da farmaci e salvare le persone da reazioni avverse potenzialmente fatali.