Una nuova terapia basata sull'mRNA promettente per la rigenerazione del cuore dopo un infarto

Gli infarti rimangono una delle principali cause di morte e disabilità in tutto il mondo. La continua perdita di cellule muscolari cardiache – cardiomiociti – e la limitata capacità del cuore di rigenerarsi spesso portano a insufficienza cardiaca cronica. Le attuali strategie terapeutiche gestiscono i sintomi, ma non invertono il danno sottostante.

Ora, i ricercatori della Lewis Katz School of Medicine della Temple University hanno individuato una nuova strategia che potrebbe aiutare a riparare il tessuto cardiaco danneggiato riattivando un importante marcatore genetico dello sviluppo.

In uno studio pubblicato sulla rivista Theranostics, un team multidisciplinare guidato dal Dott. Raj Kishore, professore Laura H. Carnell, titolare della cattedra Vera J. Goodfriend in scienze cardiovascolari e membro del Center for Discovery in Aging and Cardiovascular Disease del Temple, descrive come il gene PSAT1, somministrato utilizzando RNA messaggero sintetico modificato (modRNA), possa stimolare la riparazione del muscolo cardiaco e migliorare la funzionalità cardiaca dopo un infarto.

Questo studio rappresenta un importante passo avanti nello sviluppo di trattamenti rigenerativi per la malattia coronarica.

"PSAT1 è un gene altamente espresso nelle prime fasi dello sviluppo, ma che diventa praticamente inattivo nel cuore adulto", ha affermato il Dott. Kishore. "Volevamo verificare se la riattivazione di questo gene nel tessuto cardiaco adulto potesse favorire la rigenerazione dopo una lesione".

Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno sintetizzato il PSAT1-modRNA e lo hanno iniettato direttamente nel cuore di topi adulti subito dopo un infarto. L'obiettivo era quello di risvegliare le vie di segnalazione rigenerativa – in particolare quelle legate alla sopravvivenza cellulare, alla proliferazione e all'angiogenesi – che sono attive durante lo sviluppo ma dormienti negli adulti.

I risultati sono stati impressionanti. I topi trattati con PSAT1-modRNA hanno mostrato un aumento significativo della proliferazione dei cardiomiociti, una riduzione della cicatrizzazione tissutale, un miglioramento della formazione dei vasi sanguigni e un significativo miglioramento della funzionalità cardiaca e della sopravvivenza rispetto ai controlli.

Dal punto di vista meccanico, è stato dimostrato che PSAT1 attiva la via di sintesi della serina (SSP), una rete metabolica chiave coinvolta nella sintesi dei nucleotidi e nella resistenza allo stress cellulare. L'attivazione della SSP ha portato a una riduzione dello stress ossidativo e del danno al DNA, fattori chiave nella morte dei cardiomiociti dopo infarto.

Ulteriori indagini hanno rivelato che PSAT1 è regolato trascrizionalmente da YAP1, un noto driver della segnalazione rigenerativa. PSAT1, a sua volta, promuove la traslocazione nucleare della β-catenina, una proteina fondamentale per il rientro nel ciclo cellulare dei cardiomiociti. È importante sottolineare che lo studio ha anche dimostrato che l'inibizione di SSP annulla gli effetti benefici di PSAT1, evidenziando il ruolo centrale di questo pathway nella riparazione cardiaca.

"I nostri risultati indicano che PSAT1 è un regolatore fondamentale della riparazione cardiaca dopo un infortunio", ha spiegato il Dott. Kishore. "L'attivazione di PSAT1 da parte del modRNA consente programmi rigenerativi nel cuore che normalmente non sono disponibili nei tessuti adulti".

Le implicazioni dello studio sono ampie. La tecnologia modRNA, che ha recentemente trasformato lo sviluppo dei vaccini, fornisce una piattaforma flessibile ed efficiente per la somministrazione di geni come PSAT1 con elevata specificità e limitati effetti collaterali. Inoltre, a differenza delle terapie geniche virali, il modRNA non si integra nel genoma, riducendo il rischio di complicanze a lungo termine.

"Questo studio apre una nuova prospettiva terapeutica per la malattia coronarica", ha affermato il Dott. Kishore. "Apre le porte a ulteriori ricerche sulle strategie basate sull'mRNA per rigenerare gli organi danneggiati".

Successivamente, i ricercatori intendono valutare la sicurezza, la durata e l'ottimizzazione della somministrazione della terapia basata su PSAT1 in modelli animali di grandi dimensioni. Mirano inoltre a migliorare il controllo sui tempi e sulla localizzazione dell'espressione genica, fattori chiave per l'applicazione clinica.

"Sebbene questo lavoro sia ancora in fase preclinica, rappresenta un passo avanti verso una terapia che non solo cura l'insufficienza cardiaca, ma aiuta anche a prevenirla riparando il cuore dall'interno verso l'esterno", ha aggiunto il dott. Kishore.