Una svolta nella ricerca sull'invecchiamento: il blocco dell'IL-11 prolunga la vita e migliora la salute

Uno studio recente pubblicato sulla rivista Nature ha utilizzato modelli murini e vari approcci farmacologici e genetici per esaminare se i comportamenti di segnalazione pro-infiammatoria che coinvolgono l'interleuchina (IL)-11, che attiva molecole di segnalazione come la chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK) e mTORC1, siano associati a cattiva salute e riduzione della durata della vita.

La ricerca dimostra che i tratti distintivi dell'invecchiamento, come l'infiammazione, la senescenza cellulare e la disfunzione mitocondriale, sono associati a interruzioni nei percorsi che coinvolgono molecole di segnalazione come ERK, mTORC1, la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) e la serina/treonina chinasi 11 (STK11). La salute metabolica negli organismi che invecchiano è legata all'asse AMPK-mTORC1 e l'inibizione di mTOR nei topi ha dimostrato di prolungarne la durata di vita.

Studi su modelli animali come moscerini della frutta, lieviti e vermi hanno indagato l'estensione della durata della vita. Tuttavia, i risultati di questi studi non possono essere direttamente applicati al miglioramento della salute, poiché l'estensione della durata della vita non equivale a un miglioramento della salute. È quindi importante esaminare separatamente gli effetti dei diversi interventi sulla durata della vita e sulla salute. I topi sono modelli adatti a questo proposito, poiché presentano patologie legate all'invecchiamento simili a quelle degli esseri umani.

L'infiammazione cronica sterile è un segno distintivo di un sistema immunitario disfunzionale e una delle caratteristiche principali dell'invecchiamento. Interventi mirati alle citochine pro-infiammatorie possono avere un impatto positivo sull'aspettativa di vita e sulla qualità della vita.

I ricercatori hanno ipotizzato che l'IL-11, una citochina pro-fibrotica e pro-infiammatoria appartenente alla famiglia delle citochine IL-6, possa essere coinvolta in patologie associate all'invecchiamento e alla riduzione della durata della vita. Hanno basato questa ipotesi sul ruolo dell'IL-11 nell'attivazione delle vie di segnalazione ERK-mTORC1 e JAK-STAT3.

Per questo studio, i ricercatori hanno utilizzato modelli murini e colture di epatociti umani. Epatociti umani primari sono stati coltivati e stimolati con IL-11 per diversi periodi di tempo. I surnatanti di queste cellule sono stati utilizzati per analisi con un pannello infiammatorio composto da 92 proteine.

Per la fenotipizzazione ad alto rendimento sono stati utilizzati anche fibroblasti cardiaci umani trattati con immunoglobulina G (IgG) o X209, un anticorpo neutralizzante che prende di mira la subunità alfa del recettore IL11 (IL11RA).

Per gli esperimenti sono stati utilizzati tre ceppi di topi: topi con delezione del gene del recettore dell'interleuchina 11 (IL11RA1), topi con delezione del gene IL11 e topi con il gene EGFP inserito nel gene IL11. Questi topi sono stati sottoposti a diversi trattamenti, come la delezione di IL-11 e la somministrazione di anticorpi anti-IL-11, e sono stati utilizzati per valutare parametri metabolici, tratti fisiologici e durata della vita.

Lo studio ha scoperto che l'espressione di IL-11 aumentava in diversi tipi di cellule e tessuti nei topi anziani e che l'eliminazione del gene che codifica per IL-11 o della subunità alfa-1 del recettore IL-11 proteggeva i topi dal declino metabolico, dalla fragilità e dalla multimorbilità dovuti all'invecchiamento.

Inoltre, la somministrazione di anticorpi anti-IL-11 a topi di età pari o superiore a 75 settimane per 25 settimane ha migliorato la funzione muscolare, aumentato il metabolismo, ridotto i livelli di biomarcatori dell'invecchiamento e ridotto la fragilità. La delezione del gene IL-11 ha aumentato la durata di vita dei topi in media del 24,9%, e il trattamento di topi di 75 settimane con anticorpi anti-IL-11 ha aumentato la durata di vita media di maschi e femmine rispettivamente del 22,5% e del 25%.

È stato inoltre osservato che l'inibizione dell'IL-11 riduce significativamente l'incidenza di tumori e tumori legati all'età.

I risultati evidenziano il ruolo negativo della citochina proinfiammatoria IL-11 sulla durata e sulla qualità della vita dei mammiferi. Lo studio ha rilevato che gli anticorpi anti-IL-11 hanno migliorato i parametri metabolici e la funzione muscolare, riducendo inoltre l'incidenza del cancro nei topi. Questi risultati suggeriscono che il targeting terapeutico dell'IL-11 potrebbe essere utile nella terapia del cancro e nel trattamento delle malattie polmonari fibrotiche.