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Uno studio conferma il ruolo del gene DJ-1 nel morbo di Parkinson
Last reviewed: 03.08.2025
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Un gene mutante chiamato DJ-1 causa una forma recessiva del morbo di Parkinson, ma il meccanismo molecolare è ancora poco compreso. Per comprendere come DJ-1 idrolizzi l'anidride 3-fosfoglicerica ciclica, un metabolita cellulare altamente reattivo e tossico, i ricercatori giapponesi hanno eseguito simulazioni molecolari e analisi biochimiche, inclusa l'analisi delle mutazioni, confermando il ruolo di DJ-1 nella patogenesi del morbo di Parkinson ereditario.
Rivelando gli amminoacidi coinvolti nella sua attività catalitica, questo lavoro getta le basi per futuri studi funzionali su DJ-1. Lo studio è pubblicato sul Journal of Cell Biology.
Il gene DJ-1/PARK7, associato a una forma familiare recessiva del morbo di Parkinson, codifica per la proteina DJ-1, che ha una potenziale attività antiossidante e protegge le cellule dal danno mitocondriale. Gli sono state attribuite un'ampia gamma di funzioni biochimiche, da quella di chaperone regolato da ossidoriduzione e regolatore trascrizionale a quella di gliossilasi, cisteina proteasi e anidride 3-fosfoglicerica ciclica (cPGA) idrolasi, ma la sua funzione esatta rimane poco chiara.
Tuttavia, diversi dati relativi a DJ-1 indicano che il suo ruolo primario potrebbe risiedere nell'idrolisi del cPGA. Questa funzione enzimatica è coerente con la struttura molecolare di DJ-1 e l'attività estere precedentemente riportata potrebbe riflettere il suo ruolo nell'idrolisi del cPGA. L'instabilità del cPGA rende questo substrato difficile da utilizzare sperimentalmente, il che ha limitato la nostra comprensione del ruolo di DJ-1 nella conversione di questo sottoprodotto reattivo della glicolisi in 3-fosfoglicerato detossificato (3PG).
Per risolvere questo mistero, un team di ricercatori guidato dal professor Noriyuki Matsuda e dal professore associato Yoshitaka Moriwaki dell'Institute for Integrated Studies di Science Tokyo, ha combinato simulazioni molecolari con analisi biochimiche e ha rivelato il meccanismo catalitico dell'idrolisi del cPGA da parte della proteina DJ-1.
"L'analisi mutazionale volta a identificare i residui di amminoacidi critici per l'attività dell'idrolasi cPGA è stata finora limitata al residuo C106 e non è stato proposto alcun modello strutturale del complesso cPGA-DJ-1 o meccanismo di idrolisi", spiega Matsuda, descrivendo la motivazione del suo studio.
Per dimostrare il meccanismo molecolare dell'idrolisi del cPGA, il team ha studiato la struttura del complesso DJ-1 con cPGA. Simulazioni di dinamica molecolare di questo complesso hanno rivelato gli amminoacidi chiave che formano il "sito di legame" del DJ-1 e sono responsabili del riconoscimento e del legame del cPGA.
Hanno quindi mutato questi residui amminoacidici per chiarire i dettagli del meccanismo di idrolisi del cPGA. Questi esperimenti hanno rivelato che i residui E15 ed E18 erano importanti per la formazione della tasca catalitica e per la formazione di legami a idrogeno con la molecola di cPGA. I residui G74, G75 e C106 erano coinvolti nella stabilizzazione e nella formazione dell'intermedio tetraedrico nel percorso di reazione, mentre A107 e P158 determinavano rispettivamente la formazione di legami a idrogeno con i gruppi funzionali del cPGA e la formazione del sito di legame del cPGA.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno dimostrato che la delezione di P158 e una mutazione missense in A107 (presente anche nella malattia di Parkinson familiare) hanno completamente abolito l'attività dell'idrolasi DJ-1 verso cPGA in vitro, confermando le conseguenze patofisiologiche delle mutazioni di DJ-1. Sulla base di questi risultati, il team ha proposto un nuovo modello molecolare a sei fasi della reazione dell'idrolasi DJ-1.
Per valutare il significato fisiologico di DJ-1, i ricercatori hanno confrontato l'attività dell'idrolasi di cPGA nelle cellule wild-type e in quelle knockout per DJ-1. Nelle cellule knockout per DJ-1, l'attività dell'idrolasi di cPGA è risultata significativamente ridotta, con conseguente accumulo di metaboliti modificati da cPGA. Ciò indica che cPGA è il principale bersaglio fisiologico dei substrati noti di DJ-1 e che le mutazioni osservate determinano la completa perdita della funzione di idrolisi di cPGA.
Riassumendo le loro scoperte, Moriwaki e Matsuda concludono:
"Riteniamo che il meccanismo molecolare da noi presentato fornirà una solida base per futuri studi funzionali sul DJ-1 e approfondirà la nostra comprensione della patogenesi del morbo di Parkinson ereditario."