L’importanza del ritmo del sistema immunitario per la crescita del tumore

Studiando le modifiche del sistema immunitario dei tumori durante il giorno, gli scienziati dell'Università di Ginevra e dell'Università Ludwig Maximilian di Monaco dimostrano il loro impatto sulla diagnosi e sul trattamento dei pazienti.

I trattamenti antitumorali più promettenti attualmente sono l'immunoterapia, che mira a rafforzare l'azione del sistema immunitario del paziente nella lotta contro il cancro. Tuttavia, sebbene questi metodi siano altamente efficaci in alcuni casi, il loro successo è talvolta deludente. Come si può spiegare questa variabilità?

In studi precedenti, un team dell'Università di Ginevra (UNIGE) e dell'Università Ludwig La Maximilian University of Munich (LMU) ha scoperto l'importanza della ritmicità del sistema immunitario per la crescita del tumore. Questi stessi scienziati hanno ora dimostrato che il profilo immunitario dei tumori varia in modo significativo a seconda dell'ora del giorno in cui vengono eseguite le biopsie.

Questi cambiamenti temporanei possono portare a diagnosi errate e trattamenti inadeguati. Inoltre, alcuni obiettivi terapeutici precedentemente trascurati potrebbero rivelarsi fondamentali per combattere la malattia. Queste scoperte, pubblicate sulla rivista Cell, potrebbero avere implicazioni significative per l'assistenza clinica e la ricerca sui farmaci.

Nel 2022, un team di ricerca guidato da Christoph Scheuermann, professore presso il Dipartimento di Patologia e Immunologia e il Centro per la ricerca sull'infiammazione presso la Facoltà di Medicina UNIGE e l'Università di Monaco, ha osservato un fenomeno inaspettato: la crescita e la gravità dei tumori sono collegate al ritmo circadiano delle cellule immunitarie. "Ma per utilizzare questi risultati in un contesto clinico, avevamo bisogno di comprenderne i dettagli in un modello che fosse vicino alla realtà", afferma Scheierman.

Per fare questo, gli scienziati hanno iniettato cellule di melanoma in un gruppo di topi e poi hanno raccolto i tumori risultanti in diversi momenti della giornata dopo due settimane. A seconda dell'ora del giorno e quindi dell'attivazione immunitaria dell'animale, il numero di cellule immunitarie, così come il loro tipo e le loro caratteristiche, variavano in modo significativo. Ciò potrebbe avere importanti implicazioni in ambito clinico.

Fonte: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"In ospedale, i pazienti vengono sottoposti a una biopsia per identificare il tumore e le sue caratteristiche immunitarie", spiega Scheierman. "Sulla base di questo esame viene poi determinato il trattamento, e in particolare l'immunoterapia. Ora, a seconda dei tempi della biopsia, il numero di cellule immunitarie infiltrate può essere molto alto - e il tumore viene classificato come 'caldo' - o molto basso ("raffreddore"), sebbene si tratti dello stesso tumore, eseguire una biopsia nel momento sbagliato può portare a una diagnosi errata.

Uno sguardo ai tempi delle immunoterapie

Per avvicinarsi il più possibile alla realtà clinica, gli scienziati hanno applicato ai loro gruppi di topi due trattamenti approvati e ampiamente utilizzati: cellule CAR-T (progettate specificamente per riconoscere e colpire proteine specifiche delle cellule tumorali) e inibitori del checkpoint immunitario. Che sopprimono i freni naturali del sistema immunitario per aumentare la sua attivazione contro i tumori.

"Se applicati nel momento sbagliato, questi trattamenti non hanno avuto alcun effetto. Al momento giusto, il carico tumorale potrebbe essere ridotto in modo significativo", spiega Scheierman. "Il numero di cellule immunitarie presenti o assenti nel tumore è un fattore, ma anche le loro caratteristiche e il loro comportamento sono importanti."

In effetti, a seconda della modulazione degli elementi molecolari utilizzati per creare questi trattamenti, i tempi della loro applicazione diventano fondamentali. Al momento giusto, le cellule da distruggere vengono immediatamente riconosciute. Nel momento sbagliato, le molecole bersaglio hanno un'espressione inferiore e il farmaco non ha alcun effetto.

Adattamento dei programmi e dei metodi di trattamento

Questi studi, condotti sui topi, sono supportati dall'analisi dei tassi di sopravvivenza dei pazienti dopo immunoterapie. Il trattamento mattutino, al culmine dell’attivazione immunitaria negli esseri umani, è sistematicamente associato a migliori tassi di sopravvivenza. Sono previsti studi per valutare l’impatto dei cambiamenti nello screening e nei tempi di trattamento sui pazienti. Altri progetti esploreranno potenziali bersagli farmacologici che finora sono stati sottovalutati.

Inoltre, queste scoperte sui ritmi immunitari hanno implicazioni ancora più ampie: dal punto di vista della medicina personalizzata, da un lato, adattare gli approcci terapeutici ai profili temporali dei pazienti (nel 10-20% delle persone il biologico ritmo non coincide con la popolazione generale) e nel contesto di altre patologie, in particolare malattie autoimmuni.