Le sostanze psichedeliche possono avere benefici terapeutici attraverso i loro effetti sui recettori della serotonina

I ricercatori della Icahn School of Medicine del Monte Sinai hanno fatto luce sui complessi meccanismi attraverso i quali una classe di farmaci psichedelici si lega e attiva i recettori della serotonina per produrre potenziali effetti terapeutici in pazienti con disturbi neuropsichiatrici come depressione e ansia.

In uno studio pubblicato sul giornale Nature, il team ha riferito che alcune droghe psichedeliche interagiscono con un membro poco studiato della famiglia dei recettori della serotonina nel cervello, noto come 5 -HT1A, per indurre benefici terapeutici nei modelli animali.

"Gli psichedelici come l'LSD e la psilocibina sono in fase di sperimentazione clinica con risultati iniziali promettenti, anche se ancora non capiamo come interagiscono con vari bersagli molecolari nel cervello per produrre i loro effetti terapeutici", afferma il primo autore Audrey Warren, dottorando presso la Icahn Graduate School of Biomedical Sciences del Monte Sinai.

"Il nostro studio evidenzia per la prima volta come i recettori della serotonina, come il 5-HT1A, probabilmente modulino gli effetti soggettivi delle esperienze psichedeliche e svolgono anche un ruolo potenzialmente chiave nel loro risultato terapeutico osservato clinicamente."

L'LSD e il 5-MeO-DMT, una sostanza psichedelica presente nelle secrezioni del rospo del fiume Colorado, sono noti per i loro effetti allucinogeni attraverso il recettore della serotonina 5-HT2A, sebbene questi farmaci attivino anche il 5-HT1A, un bersaglio terapeutico comprovato per il trattamento della depressione e dell'ansia.

Lavorando a stretto contatto con il coautore Dalibor Sames, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Chimica della Columbia University, il team ha sintetizzato e testato i derivati 5-MeO-DMT in test di segnalazione cellulare e microscopia crioelettronica per identificare i componenti chimici che hanno maggiori probabilità di causare l'attivazione preferenziale di 5-HT1A rispetto a 5-HT2A.

Questo approccio ha portato alla scoperta che un composto chiamato 4-F,5-MeO-PyrT era il più selettivo per 5-HT1A nella serie. Lyonna Parise, Ph.D., istruttrice nel laboratorio di Scott Russo, Ph.D., direttore del Center for Affective Neuroscience e dell'Icahn Brain and Body Research Center al Monte Sinai, ha quindi testato questo composto principale in un modello murino della depressione e ha dimostrato che 4-F,5-MeO-PyrT aveva un effetto antidepressivo efficacemente modulato attraverso 5-HT1A.

"Siamo stati in grado di mettere a punto la piattaforma 5-MeO-DMT/serotonina per produrre la massima attività sull'interfaccia 5-HT1A e un'attività minima sull'interfaccia 5-HT2A", spiega l'autore senior Daniel Wacker, Ph.D.., professore assistente di scienze farmacologiche e neuroscienze all'Icahn del Monte Sinai.

"I nostri risultati suggeriscono che recettori diversi dal 5-HT2A non solo modulano gli effetti comportamentali derivanti dalle sostanze psichedeliche, ma possono anche contribuire in modo significativo al loro potenziale terapeutico. In effetti, siamo rimasti piacevolmente sorpresi dalla forza di questo contributo in 5- MeO-DMT, attualmente in fase di test in diversi studi clinici per il trattamento della depressione, riteniamo che la nostra ricerca porterà a una migliore comprensione della complessa farmacologia delle sostanze psichedeliche, che coinvolgono molti tipi di recettori."

Gli scienziati del Mount Sinai hanno scattato fotografie dettagliate del recettore della serotonina e del bersaglio del farmaco clinicamente provato 5-HT1A utilizzando la microscopia crioelettronica per mostrare come si legano gli psichedelici LSD e 5-MeO-DMT, così come il derivato selettivo 5-HT1A 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Il team ha anche scoperto che 4-F,5-MeO-DMT esercita effetti antidepressivi nei modelli di topi tramite 5-HT1A, contribuendo potenzialmente agli effetti terapeutici degli psichedelici osservati negli studi clinici. Autori: Dottorato in farmacologia Audre Warren e Professore associato di farmacologia e neuroscienze Danielle Wacker.

I ricercatori sperano che le loro scoperte rivoluzionarie porteranno presto allo sviluppo di nuovi farmaci psichedelici che non hanno le proprietà allucinogene dei farmaci attuali. Ad alimentare le aspettative è la scoperta che il loro composto principale, l'analogo più selettivo del 5-HT1A, il 5-MeO-DMT, ha mostrato effetti antidepressivi senza allucinazioni correlate al 5-HT2A.

Un altro obiettivo immediato per gli scienziati è studiare gli effetti del 5-MeO-DMT nei modelli preclinici di depressione (date le limitazioni della ricerca che coinvolge i farmaci psichedelici, gli studi con derivati del 5-MeO-DMT sono stati limitati ai modelli animali).

"Abbiamo dimostrato che gli psichedelici hanno effetti fisiologici complessi che abbracciano molti tipi diversi di recettori", sottolinea il primo autore Warren, "e ora siamo pronti a basarci su questa scoperta per sviluppare terapie migliorate per un'ampia gamma di disturbi mentali".