I trapianti di midollo osseo giovane possono invertire i sintomi della malattia di Alzheimer

In un recente studio pubblicato su Science Advances, un team di ricercatori cinesi ha utilizzato modelli murini per studiare la possibilità di ringiovanire il sistema immunitario attraverso il trapianto di midollo osseo in topi giovani per rallentare l'invecchiamento immunitario e potenzialmente utilizzarlo come strategia terapeutica contro il morbo di Alzheimer.

Sempre più ricerche sottolineano il ruolo della disfunzione del sistema immunitario nella patogenesi della malattia di Alzheimer. È stato osservato che circa il 50% dei geni associati alla malattia di Alzheimer, come BIN1 (che codifica per la proteina adattatrice 1), CD33 (che codifica per l'antigene di superficie mieloide) e il recettore espresso sulle cellule mieloidi 2 (TREM2), sono coinvolti nei processi del sistema immunitario.

Il declino correlato all'età della funzione del sistema immunitario provoca una diminuzione della produzione di cellule immunitarie, una diminuzione della diversità del repertorio immunitario e un accumulo di cellule immunitarie disfunzionali, un fenomeno noto come senescenza immunitaria. Si ritiene che la senescenza immunitaria sia un fattore determinante dell'invecchiamento sistemico, compreso l'invecchiamento cerebrale, e aumenti la suscettibilità alle malattie degenerative legate all'età come il morbo di Alzheimer. Pertanto, si può presumere che il ringiovanimento delle cellule immunitarie possa avere un effetto positivo sul rallentamento della progressione della malattia di Alzheimer.

Nel presente studio, i ricercatori hanno utilizzato topi transgenici affetti da Alzheimer di nove mesi e hanno trapiantato in essi il midollo osseo di topi affetti da Alzheimer più giovani (di due mesi). Nel gruppo di controllo, ai topi è stato trapiantato il midollo osseo di topi simili di nove mesi.

I ricercatori hanno suggerito che le cellule staminali ematopoietiche, che danno origine a cellule immunitarie periferiche, nel midollo osseo di topi giovani, potrebbero ringiovanire le cellule immunitarie invecchiate e fornire una potenziale strategia terapeutica contro il morbo di Alzheimer. Le cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) sono state caratterizzate per determinare i cambiamenti nell'espressione genetica delle cellule immunitarie periferiche.

Gli studi dimostrano che le cellule linfoematopoietiche periferiche vengono ripristinate circa tre settimane dopo il trapianto di midollo osseo. Pertanto, i ricercatori hanno ipotizzato che gli effetti dell'anti-Alzheimer si sarebbero manifestati dopo tre settimane e hanno condotto test comportamentali come il labirinto a Y e test in campo aperto per valutare la funzione cerebrale.

I PBMC sono stati analizzati per valutare gli effetti del midollo osseo vecchio e giovane sulla composizione delle cellule immunitarie nei topi. Sono state determinate le proporzioni di cellule B, cellule T helper, cellule T citotossiche, monociti, macrofagi, cellule dendritiche, neutrofili, basofili e cellule natural killer.

Inoltre, sono stati eseguiti test come la fagocitosi dell'amiloide β e la fagocitosi dei detriti cellulari per valutare la funzione dei monociti. Sezioni cerebrali di topi soppressi sono state colorate per l'analisi immunochimica e i test immunoistochimici. Le sezioni cerebrali sono state colorate per individuare placche di amiloide-β e neurodegenerazione basata sull'apoptosi neuronale e sulla perdita e degenerazione dei neuriti.

Sezioni cerebrali sono state utilizzate anche per l'analisi del volume cerebrale e il Western blotting per rilevare la β amiloide e la proteina precursore dell'amiloide completa. Fattori infiammatori come l'interleuchina-10, l'interferone-γ e il fattore di necrosi tumorale-α sono stati valutati utilizzando il metodo di dosaggio immunoassorbente enzimatico.

L'acido ribonucleico totale (RNA) estratto dai monociti è stato utilizzato per la reazione a catena della polimerasi-trascrizione inversa quantitativa (qRT-PCR), mentre le microglia sono state utilizzate per il sequenziamento dell'RNA in massa. Inoltre, il proteoma plasmatico è stato valutato utilizzando cromatografia liquida e spettrometria di massa tandem.

I dati di sequenziamento dell'RNA a livello di singola cellula sono stati analizzati per identificare i tipi di cellule e per l'espressione genica differenziale, l'analisi della rete di regolamentazione dei fattori di trascrizione, la valutazione della comunicazione cellulare e l'arricchimento del percorso.

Lo studio ha rilevato che il trapianto di midollo osseo giovane ha ridotto significativamente la neurodegenerazione, il carico di placche amiloidi e la neuroinfiammazione e ha migliorato i deficit comportamentali osservati in un modello murino anziano di malattia di Alzheimer. Una maggiore clearance dell'amiloide β ha contribuito anche al miglioramento dell'amiloidosi cerebrale.

I dati sul sequenziamento dell'RNA a cellula singola hanno indicato che l'espressione di vari geni associati al morbo di Alzheimer e all'invecchiamento è stata ripristinata in diversi tipi di cellule immunitarie dopo il trapianto di midollo osseo giovane. Inoltre, i livelli circolatori di proteine secretrici associati all'invecchiamento erano inferiori dopo il trapianto di midollo osseo.

I ricercatori hanno scoperto che tra i geni espressi in modo differenziale associati all'invecchiamento, i geni a rischio di malattia di Alzheimer mostravano la massima espressione nei monociti. Poiché i monociti circolanti possono eliminare l'amiloide-β, la compromissione legata all'età della fagocitosi dell'amiloide-β da parte dei monociti può accelerare la formazione della placca. Pertanto, il ringiovanimento dei monociti insieme ad altre cellule immunitarie attraverso il trapianto di midollo osseo giovane rappresenta una strategia terapeutica promettente.

In conclusione, i risultati dello studio supportano l'efficacia del trapianto di midollo osseo giovane nel ringiovanire le cellule immunitarie senescenti, che ha provocato una riduzione della neurodegenerazione in un modello murino di malattia di Alzheimer. Il miglioramento della funzione dei monociti ha comportato un aumento della clearance dell'amiloide β e una diminuzione della neuroinfiammazione.

I deficit comportamentali osservati in un modello murino di Alzheimer invecchiato sono migliorati anche dopo il trapianto di midollo osseo da topi giovani. Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che il trapianto di midollo osseo giovane è una strategia promettente per il trattamento del morbo di Alzheimer.