Viene scoperta una nuova proteina, che diventerà l'obiettivo per il trattamento del diabete

A un livello fondamentale, il diabete è una malattia causata dallo stress. Stress microscopico, che causa infiammazione e blocco della produzione di pancreas insulinico e stress sistemico dovuto alla perdita dell'ormone che regola lo zucchero nel sangue. Gli scienziati della University of California di San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) molecola scoperto che svolge un ruolo chiave nella crescita dello stress nelle prime fasi del diabete - proteine TXNIP (proteina tioredoxina interagenti). Questa molecola stimola lo sviluppo di un processo infiammatorio che porta alla morte delle cellule pancreatiche che producono insulina.

I risultati dello studio sono pubblicati sulla rivista Cell Metabolism in parallelo con il lavoro degli scienziati dell'Università di Washington a St. Louis (Washington University in St. Louis).

Questo studio può essere definito una tabella di marcia per lo sviluppo di nuovi farmaci, il cui meccanismo d'azione sarà il blocco degli effetti TXNIP e la prevenzione o sospensione, quindi, dello sviluppo del processo infiammatorio potenziato dalle proteine. Gli scienziati che lavorano in quest'area ritengono che questa strategia possa giovare ai pazienti nella fase iniziale della malattia, quando il diabete sta iniziando a svilupparsi o dovrebbe svilupparsi nel prossimo futuro (questo periodo è chiamato "luna di miele").

Numerosi studi clinici hanno dimostrato che i cambiamenti nella dieta e in altri approcci possono ritardare l'insorgenza del diabete in alcune persone e persino prevenirne lo sviluppo in altri. Lo scopo principale di questo studio - per trovare un modo per prolungare la "luna di miele" per un periodo indefinito, spiega il suo direttore Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, professore associato di medicina presso UCSF e ricercatore presso UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) e California Institute for Quantitative bioscienze (California Institute for Quantitative Biosciences).

La base del diabete è una rottura della funzione delle cellule specializzate del pancreas - cellule beta, insulina che produce ormoni, che regola la glicemia. Una cellula beta può sintetizzare un milione di molecole di insulina al minuto. Ciò significa che circa un miliardo di cellule beta di un pancreas sano creano più molecole di insulina all'anno rispetto ai granelli di sabbia su qualsiasi spiaggia e in qualsiasi deserto del mondo. Se le cellule beta muoiono, il pancreas non può produrre abbastanza insulina e il corpo non può mantenere livelli adeguati di zucchero nel sangue. Questo è esattamente ciò che accade con il diabete.

Gli studi condotti negli ultimi anni hanno permesso al Dr. Pope e ai suoi colleghi di concludere che lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) è alla base della distruzione delle cellule beta e del diabete.

Il reticolo endoplasmatico è presente in ogni cellula e le sue strutture coperte da membrana sono chiaramente visibili al microscopio. In tutte le cellule, l'ER svolge un ruolo importante, contribuendo a elaborare e coagulare proteine sintetizzate da esse. Ma per le beta-cellule questa struttura è di particolare importanza a causa della loro funzione specializzata - la secrezione di insulina.

L'accumulo nel reticolo endoplasmatico (ER) per irreparabilmente alti livelli di proteine unfolded causa iperattivazione di vie di segnalazione intracellulare, chiamato risposta alle proteine unfolded (unfolded proteina risposta, UPR), il cui scopo è quello di consentire il programma di apoptosi. Gli scienziati hanno scoperto che una proteina TXNIP è un nodo importante nella "risposta terminale alle proteine unfolded." Proteina TXNIP rapidamente indotto IRE1α, bifunzionale chinasi / endoribonuclease (RNasi) reticolo endoplasmatico. Proteina iperattivo IRE1α aumenta la stabilità dell'mRNA TXNIP riducendo il livello destabilizzare TXNIP microRNA miR-17. A sua volta, l'aumento TXNIP livello di proteina attiva inflamasomu NLRP3 provocando la scissione di procaspase-1 e la secrezione di interleuchina 1β (IL-1β) topi Akita gene rimozione txnip riduce morte delle cellule beta pancreatiche durante ER stress e sopprime diabete causa errato proinsulina graduale . Infine, piccole molecole inibitrici di RNasi IRE1α inibiscono la sintesi TXNIP, bloccando la secrezione di IL-1β. Così, il percorso terminale IRE1α-TXNIP utilizzato in risposta alle proteine ripiegate per stimolare infiammazione asettica e morte cellulare programmata e potrebbe essere un bersaglio per lo sviluppo di farmaci efficaci per il trattamento di malattie degenerative cellulari.

Se si accetta una cella beta per una fabbrica in miniatura, ER può essere chiamato magazzino di spedizione, il luogo in cui il prodotto finale è splendidamente confezionato, fornito con etichette di indirizzo e inviato a destinazione.

Il reticolo endoplasmatico di cellule sane è simile a un magazzino ben organizzato: le merci vengono elaborate rapidamente, imballate e inviate. E ER in uno stato di stress assomiglia a ruderi con carichi sfusi non imballati ovunque. Quanto più a lungo continua, tanto più tutto cade in rovina, e il corpo risolve radicalmente questo problema: brucia quasi completamente la fabbrica e chiude il magazzino.

In termini scientifici, la cellula avvia quella che è conosciuta come una "reazione alle proteine dispiegate" in ER. Questo processo attiva l'infiammazione mediata dalla proteina interleuchina-1 (IL-1), e in definitiva include una morte cellulare programmata dall'apoptosi.

A livello di tutto il corpo, una tale perdita non è così terribile: avendo circa un miliardo di cellule beta nel pancreas, molte persone possono permettersi il lusso di perdere una piccola quantità di esse. Il problema è che un numero molto elevato di persone brucia troppi "magazzini".

"Il pancreas non ha una riserva così grande - se queste cellule iniziano a morire, le restanti devono lavorare" per due ", spiega il dottor Papa. Ad un certo punto della frattura, l'equilibrio si rompe e si sviluppa il diabete.

Riconoscendo l'importanza del processo infiammatorio nello sviluppo del diabete, diverse società farmaceutiche stanno già conducendo sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci, il cui obiettivo è la proteina interleuchina-1.

Nel suo lavoro il dottor Papa ei suoi colleghi sottolineano il ruolo finora sottovalutato giocatore chiave in questo processo - proteina TXNIP - come nuovi farmaci bersaglio: TXNIP è coinvolto in avvio della distruttiva risposta allo stress ER alle proteine spiegato, l'infiammazione e la morte delle cellule.

I ricercatori hanno scoperto che all'inizio di questo processo, la proteina IRE1 induce TXNIP, che conduce direttamente alla sintesi di IL-1 e infiammazione. La rimozione di TXNIP dall'equazione protegge le cellule dalla morte. Infatti, quando i topi senza TXNIP sono incrociati con gli animali inclini a sviluppare il diabete, la progenie è completamente immune da questa malattia, dal momento che le loro beta-cellule produttrici di insulina sono in grado di sopravvivere.

Secondo il Dr. Papa, l'inibizione di TXNIP negli esseri umani può proteggere le loro cellule beta, possibilmente ritardando l'insorgenza del diabete - un'idea che ora deve essere sviluppata e, alla fine, testata in studi clinici.

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