Reazioni neuroumorali alla base dei processi riparativi nelle lesioni cutanee

È noto che la pelle è un organo multifunzionale che svolge funzioni respiratorie, nutrizionali, termoregolatrici, disintossicanti, escretorie, di barriera protettiva, vitaminizzanti e altre ancora. La pelle è un organo di immunogenesi e di senso, grazie alla presenza di un gran numero di terminazioni nervose, recettori nervosi, cellule e organi sensoriali specializzati. La pelle contiene anche zone e punti biologicamente attivi, grazie ai quali si realizza la connessione tra pelle, sistema nervoso e organi interni. Le reazioni biochimiche che si verificano nella pelle garantiscono un metabolismo costante, che consiste in processi equilibrati di sintesi e degradazione (ossidazione) di vari substrati, inclusi quelli specifici, necessari per il mantenimento della struttura e della funzione delle cellule cutanee. In essa si verificano trasformazioni chimiche correlate ai processi metabolici di altri organi, e si svolgono anche processi specifici per essa: la formazione di cheratina, collagene, elastina e glicosaminoglicani. melanina, sebo, sudore, ecc. Attraverso la rete vascolare dermica, il metabolismo della pelle è collegato al metabolismo dell'intero organismo.

L'attività funzionale degli elementi cellulari di qualsiasi organo, e in particolare della pelle, è alla base della normale attività vitale dell'organismo nel suo complesso. La cellula si divide e funziona utilizzando i metaboliti trasportati dal sangue e prodotti dalle cellule vicine. Producendo i propri composti, rilasciandoli nel sangue o presentandoli sulla superficie della propria membrana, la cellula comunica con l'ambiente circostante, organizzando interazioni intercellulari che determinano in larga misura la natura della proliferazione e della differenziazione, e comunicando inoltre informazioni su se stessa a tutte le strutture regolatrici dell'organismo. La velocità e la direzione delle reazioni biochimiche dipendono dalla presenza e dall'attività degli enzimi, dei loro attivatori e inibitori, dalla quantità di substrati, dal livello dei prodotti finali e dei cofattori. Di conseguenza, un cambiamento nella struttura di queste cellule porta a determinati cambiamenti nell'organo e nell'organismo nel suo complesso e allo sviluppo di una specifica patologia. Le reazioni biochimiche nella pelle sono organizzate in processi biochimici organicamente interconnessi tra loro, come previsto dal contesto regolatorio sotto l'influenza del quale si trova una specifica cellula, un gruppo di cellule, un'area tissutale o l'intero organo.

È noto che la regolazione neuroumorale delle funzioni corporee avviene attraverso molecole recettoriali idrosolubili: ormoni, sostanze biologicamente attive (mediatori, cigochine, ossido nitrico, micropeptidi) secrete dalle cellule dell'organo secernente e percepite dalle cellule dell'organo bersaglio. Queste stesse molecole regolatrici influenzano la crescita e la rigenerazione cellulare.

Il contesto regolatorio è, innanzitutto, la concentrazione di molecole regolatrici: mediatori, ormoni, citochine, la cui produzione è sotto lo stretto controllo del sistema nervoso centrale (SNC). E il SNC agisce in base alle esigenze dell'organismo, tenendo conto delle sue capacità funzionali e, soprattutto, adattative. Le sostanze biologicamente attive e gli ormoni agiscono sul metabolismo intracellulare attraverso un sistema di mediatori secondari e attraverso un impatto diretto sull'apparato genetico delle cellule.

Regolazione dei processi fibroplastici

La pelle, essendo un organo superficiale, è spesso soggetta a lesioni. Pertanto, è chiaro che il danno cutaneo provoca una catena di reazioni neuroumorali generali e locali nell'organismo, il cui scopo è ripristinare l'omeostasi corporea. Il sistema nervoso partecipa direttamente allo sviluppo dell'infiammazione cutanea in risposta a una lesione. L'intensità, la natura, la durata e l'esito finale della reazione infiammatoria dipendono dalla sua condizione, poiché le cellule mesenchimali hanno un'elevata sensibilità ai neuropeptidi, proteine eterogenee che svolgono il ruolo di neuromodulatori e neurormoni. Essi regolano le interazioni cellulari, attraverso le quali possono indebolire o rafforzare l'infiammazione. Le beta-endorfine e la sostanza P sono tra gli agenti che modificano significativamente le reazioni del tessuto connettivo nell'infiammazione acuta. Le beta-endorfine hanno un effetto antinfiammatorio e la sostanza P potenzia l'infiammazione.

Il ruolo del sistema nervoso. Stress, ormoni dello stress

Qualsiasi lesione cutanea è stress per l'organismo, con manifestazioni sia locali che generali. A seconda della capacità di adattamento dell'organismo, le reazioni locali e generali causate dallo stress seguiranno l'una o l'altra strada. È stato dimostrato che lo stress provoca il rilascio di sostanze biologicamente attive dall'ipotalamo, dall'ipofisi, dalle ghiandole surrenali e dal sistema nervoso simpatico. Uno dei principali ormoni dello stress è l'ormone di rilascio della corticotropina (CRH). Stimola la secrezione di ormone adrenocorticotropo da parte dell'ipofisi e di cortisolo. Inoltre, sotto la sua influenza, gli ormoni del sistema nervoso simpatico vengono rilasciati dai gangli nervosi e dalle terminazioni nervose. È noto che le cellule della pelle presentano recettori sulla loro superficie per tutti gli ormoni prodotti nel sistema ipotalamo-ipofisi-surrene.

Il CRH potenzia quindi la reazione infiammatoria della pelle, provocando la degranulazione dei mastociti e il rilascio di istamina (compaiono prurito, gonfiore, eritema).

L'ACTH insieme all'ormone melanocita-stimolante (MSH) attiva la melanogenesi nella pelle e ha un effetto immunosoppressivo.

A causa dell'azione dei glucocorticoidi si verifica una diminuzione della fibrogenesi, della sintesi dell'acido ialuronico e un'interruzione della guarigione delle ferite.

In condizioni di stress, la concentrazione di ormoni androgeni nel sangue aumenta. Lo spasmo dei vasi cutanei in aree con un elevato numero di recettori del testosterone peggiora la reattività tissutale locale, che, anche in caso di traumi o infiammazioni cutanee minori, può portare a un'infiammazione cronica e alla comparsa di cicatrici cheloidi. Tali aree includono: il cingolo scapolare, la regione sternale e, in misura minore, la pelle del collo e del viso.

Le cellule della pelle producono anche diversi ormoni, in particolare cheratinociti e melanociti secernono CRH. Cheratinociti, melanociti e cellule di Langerhans producono ACTH, MSH, ormoni sessuali, catecolamine, endorfine, encefaline, ecc. Rilasciati nel fluido intercellulare durante le lesioni cutanee, hanno un effetto non solo locale, ma anche generale.

Gli ormoni dello stress permettono alla pelle di reagire rapidamente a una situazione stressante. Lo stress a breve termine porta a una maggiore reattività immunitaria della pelle, mentre lo stress a lungo termine (infiammazione cronica) ha l'effetto opposto sulla pelle. Una situazione stressante nel corpo si verifica anche in caso di lesioni cutanee, dermoabrasione chirurgica, peeling profondi e mesoterapia. Lo stress locale dovuto a lesioni cutanee si aggrava se il corpo è già stato in uno stato di stress cronico. Citochine, neuropeptidi e prostaglandine rilasciate nella pelle durante lo stress locale causano una reazione infiammatoria cutanea, con attivazione di cheratinociti, melanociti e fibroblasti.

È importante ricordare che procedure e interventi eseguiti in condizioni di stress cronico, con ridotta reattività, possono causare la comparsa di erosioni persistenti e superfici di ferite non cicatrizzate, che possono essere accompagnate da necrosi dei tessuti circostanti e cicatrici patologiche. Allo stesso modo, il trattamento di cicatrici fisiologiche con dermoabrasione chirurgica in condizioni di stress può peggiorare la guarigione delle superfici erosive dopo la molatura, con la formazione di cicatrici patologiche.

Oltre ai meccanismi centrali che causano la comparsa degli ormoni dello stress nel sangue e nell'area di stress locale, esistono anche fattori locali che innescano una catena di reazioni adattative in risposta al trauma. Tra questi, radicali liberi, acidi grassi polinsaturi, micropeptidi e altre molecole biologicamente attive che si manifestano in grandi quantità quando la pelle viene danneggiata da fattori meccanici, radiologici o chimici.

È noto che la composizione dei fosfolipidi delle membrane cellulari include acidi grassi polinsaturi, precursori di prostaglandine e leucotrieni. Quando la membrana cellulare viene distrutta, questi acidi grassi diventano materiale da costruzione per la sintesi di leucotrieni e prostaglandine nei macrofagi e in altre cellule del sistema immunitario, potenziando la reazione infiammatoria.

I radicali liberi sono molecole aggressive (anione superossido, radicale idrossile, NO, ecc.) che compaiono costantemente nella pelle durante la vita dell'organismo e si formano anche durante processi infiammatori, reazioni immunitarie e in seguito a traumi. Quando si formano più radicali liberi di quanti il sistema antiossidante naturale possa neutralizzare, si verifica nell'organismo una condizione chiamata stress ossidativo. Nelle fasi iniziali dello stress ossidativo, il bersaglio principale dei radicali liberi sono gli amminoacidi contenenti gruppi facilmente ossidabili (cisteina, serina, tirosina, glutammato). Con l'ulteriore accumulo di ossigeno attivo si verificano la perossidazione lipidica delle membrane cellulari, la rottura della loro permeabilità, danni all'apparato genetico e apoptosi prematura. Pertanto, lo stress ossidativo aggrava il danno al tessuto cutaneo.

La riorganizzazione del tessuto di granulazione di un difetto cutaneo e la crescita cicatriziale sono un processo complesso che dipende dall'area, dalla posizione e dalla profondità della lesione; dallo stato immunitario ed endocrino; dall'entità della reazione infiammatoria e dell'infezione concomitante; dall'equilibrio tra la formazione e la degradazione del collagene e da molti altri fattori, non tutti oggi noti. Con l'indebolimento della regolazione nervosa, l'attività proliferativa, sintetica e funzionale delle cellule epidermiche, dei leucociti e delle cellule del tessuto connettivo diminuisce. Di conseguenza, le proprietà comunicative, battericide e fagocitarie dei leucociti vengono compromesse. Cheratinociti, macrofagi e fibroblasti secernono meno sostanze biologicamente attive e fattori di crescita; la differenziazione dei fibroblasti viene compromessa, ecc. Pertanto, la reazione infiammatoria fisiologica viene distorta, le reazioni alternative vengono intensificate, il focolaio di distruzione si approfondisce, il che porta al prolungamento di un'infiammazione adeguata, alla sua transizione a un'infiammazione inadeguata (protratta) e, come conseguenza di questi cambiamenti, è possibile la comparsa di cicatrici patologiche.

Il ruolo del sistema endocrino

Oltre alla regolazione nervosa, il background ormonale ha un enorme impatto sulla pelle. L'aspetto della pelle, il metabolismo, l'attività proliferativa e sintetica degli elementi cellulari, lo stato e l'attività funzionale del letto vascolare e i processi fibroplastici dipendono dallo stato endocrino di una persona. A sua volta, la produzione di ormoni dipende dallo stato del sistema nervoso, dal livello di endorfine secrete, dai mediatori e dalla composizione dei microelementi nel sangue. Uno degli elementi essenziali per il normale funzionamento del sistema endocrino è lo zinco. Ormoni vitali come insulina, corticotropina, somatotropina e gonadotropina sono zinco-dipendenti.

L'attività funzionale dell'ipofisi, della tiroide, delle ghiandole sessuali e delle ghiandole surrenali influenza direttamente la fibrogenesi, la cui regolazione generale è assicurata da meccanismi neuroumorali con l'ausilio di numerosi ormoni. Lo stato del tessuto connettivo, l'attività proliferativa e sintetica delle cellule cutanee sono influenzati da tutti gli ormoni classici, come cortisolo, ACTH, insulina, somatropina, ormoni tiroidei, estrogeni e testosterone.

I corticosteroidi e l'ormone adrenocorticotropo dell'ipofisi inibiscono l'attività mitotica dei fibroblasti, ma ne accelerano la differenziazione. I mineralcorticoidi potenziano la reazione infiammatoria, stimolano lo sviluppo di tutti gli elementi del tessuto connettivo e accelerano l'epitelizzazione.

L'ormone somatotropo dell'ipofisi aumenta la proliferazione cellulare, la formazione di collagene e la formazione di tessuto di granulazione. Gli ormoni tiroidei stimolano il metabolismo delle cellule del tessuto connettivo e la loro proliferazione, lo sviluppo del tessuto di granulazione, la formazione di collagene e la guarigione delle ferite. La carenza di estrogeni rallenta i processi riparativi, mentre gli androgeni attivano l'attività dei fibroblasti.

Poiché nella maggior parte dei pazienti con cheloide acneico si osservano livelli elevati di ormoni androgeni, è necessario prestare particolare attenzione alla presenza di altri segni clinici di iperandrogenemia durante la visita iniziale. In tali pazienti è necessario determinare i livelli ematici di ormoni sessuali. In caso di disfunzione, è necessario coinvolgere nel trattamento medici specialisti: endocrinologi, ginecologi, ecc. È importante ricordare che la sindrome da iperandrogenismo fisiologico si verifica nel periodo post-puberale: nelle donne nel periodo postpartum a causa di livelli elevati di ormone luteinizzante e nel periodo postmenopausale.

Oltre ai classici ormoni che influenzano la crescita cellulare, la rigenerazione cellulare e l'iperplasia sono regolate da fattori di crescita polipeptidici di origine cellulare di diversi tipi, detti anche citochine: fattori di crescita epidermica, fattore di crescita piastrinica, fattore di crescita dei fibroblasti, fattori di crescita insulino-simili, fattore di crescita nervosa e fattore di crescita trasformante. Essi si legano a specifici recettori sulla superficie cellulare, trasmettendo così informazioni sui meccanismi di divisione e differenziazione cellulare. Attraverso di essi avviene anche l'interazione tra le cellule. Un ruolo significativo è svolto anche dai "paraormoni" peptidici secreti dalle cellule che fanno parte del cosiddetto sistema endocrino diffuso (sistema APUD). Sono disseminati in numerosi organi e tessuti (SNC, epitelio del tratto gastrointestinale e delle vie respiratorie).

Fattori di crescita

I fattori di crescita sono proteine biologicamente attive altamente specializzate, oggi riconosciute come potenti mediatori di molti processi biologici che avvengono nell'organismo. I fattori di crescita si legano a specifici recettori sulla membrana cellulare, trasmettono un segnale all'interno della cellula e sono coinvolti nei meccanismi di divisione e differenziazione cellulare.

1. Fattore di crescita epidermico (EGF). Stimola la divisione e la migrazione delle cellule epiteliali durante la guarigione e l'epitelizzazione delle ferite, regola la rigenerazione, inibisce la differenziazione e l'apoptosi. Svolge un ruolo fondamentale nei processi di rigenerazione dell'epidermide. Sintetizzato da macrofagi, fibroblasti e cheratinociti.
2. Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Appartiene alla stessa famiglia ed è prodotto da cheratinociti, macrofagi e fibroblasti. È prodotto in tre varianti ed è un potente mitogeno per le cellule endoteliali. Supporta l'angiogenesi durante la riparazione dei tessuti.
3. Fattore di crescita trasformante alfa (TGF-α). Un polipeptide, anch'esso correlato al fattore di crescita epidermico, stimola la crescita vascolare. Studi recenti hanno dimostrato che questo fattore viene sintetizzato da una coltura di cheratinociti umani normali. Viene sintetizzato anche in cellule neoplastiche, durante lo sviluppo fetale precoce e nella coltura primaria di cheratinociti umani. È considerato un fattore di crescita embrionale.
4. I fattori insulino-simili (IGF) sono polipeptidi omologhi della proinsulina. Aumentano la produzione di elementi della matrice extracellulare e svolgono quindi un ruolo fondamentale nella normale crescita, sviluppo e riparazione dei tessuti.
5. Fattori di crescita dei fibroblasti (FGF). Appartengono alla famiglia dei peptidi monomerici e sono anche un fattore di neoangiogenesi. Causano la migrazione delle cellule epiteliali e accelerano la guarigione delle ferite. Agiscono in sinergia con composti di eparina solfato e proteoglicani, modulando la migrazione cellulare, l'angiogenesi e l'integrazione epitelio-mesenchimale. L'FGF stimola la proliferazione delle cellule endoteliali e dei fibroblasti, svolgendo un ruolo significativo nella stimolazione della formazione di nuovi vasi capillari e stimolando la produzione di matrice extracellulare. Stimola la produzione di proteasi e la chemiotassi non solo dei fibroblasti, ma anche dei cheratinociti. Sintetizzato da cheratinociti, fibroblasti, macrofagi e trombociti.
6. Famiglia dei fattori di crescita derivati dalle piastrine (PDGF). Prodotti non solo dalle piastrine, ma anche da macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali. Sono potenti mitogeni per le cellule mesenchimali e un importante fattore chemiotattico. Attivano la proliferazione delle cellule gliali, muscolari lisce e dei fibroblasti e svolgono un ruolo fondamentale nella stimolazione della guarigione delle ferite. Gli stimoli per la loro sintesi sono la trombina, il fattore di crescita tumorale e l'ipossia. Il PDGF fornisce la chemiotassi di fibroblasti, macrofagi e cellule muscolari lisce, innesca diversi processi coinvolti nella guarigione delle ferite, stimola la produzione di altre citochine e aumenta la sintesi di collagene.
7. Fattore di crescita trasformante beta (TGF-beta). Rappresenta un gruppo di molecole di segnalazione proteica, tra cui inibine, stimoline e fattore morfogenetico osseo. Stimola la sintesi della matrice connettivale e la formazione di tessuto cicatriziale. È prodotto da molti tipi di cellule e, soprattutto, da fibroblasti, cellule endoteliali, piastrine e tessuto osseo. Stimola la migrazione di fibroblasti e monociti, la formazione di tessuto di granulazione, la formazione di fibre di collagene, la sintesi di fibronectina, la proliferazione cellulare, la differenziazione e la produzione di matrice extracellulare. La plasmina attiva il TGF-beta latente. Studi condotti da Livingston van De Water hanno stabilito che quando il fattore attivato viene introdotto nella pelle intatta, si forma una cicatrice; quando aggiunto a una coltura di fibroblasti, aumenta la sintesi di collagene, proteoglicani e fibronectina; quando inoculato in un gel di collagene, si verifica la sua contrazione. Si ritiene che il TGF-beta moduli l'attività funzionale dei fibroblasti nelle cicatrici patologiche.
8. Poliergina o fattore di crescita tumorale - beta. Si riferisce a inibitori non specifici. Oltre agli stimolatori della crescita cellulare (fattori di crescita), gli inibitori della crescita svolgono un ruolo importante nell'attuazione dei processi di rigenerazione e iperplasia, tra cui prostaglandine, nucleotidi ciclici e caloni rivestono particolare importanza. La poliergina inibisce la proliferazione delle cellule epiteliali, mesenchimali ed emopoietiche, ma ne aumenta l'attività sintetica. Di conseguenza, aumenta la sintesi di proteine della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti: collagene, fibronectina, proteine di adesione cellulare, la cui presenza è un prerequisito per la riparazione delle aree delle ferite. Pertanto, la poliergina è un fattore importante nella regolazione del ripristino dell'integrità tissutale.

Da quanto sopra esposto consegue che, in risposta a un trauma, si sviluppano in tutto il corpo e in particolare nella pelle eventi drammatici invisibili all'occhio umano, il cui scopo è quello di mantenere l'omeostasi del macrosistema attraverso la chiusura del difetto. Il riflesso del dolore, proveniente dalla pelle lungo le vie afferenti, raggiunge il sistema nervoso centrale, quindi, attraverso un complesso di sostanze biologicamente attive e neurotrasmettitori, i segnali raggiungono le strutture del tronco encefalico, l'ipofisi, le ghiandole endocrine e, attraverso i fluidi corporei, tramite ormoni, citochine e mediatori, raggiungono il sito della lesione. Una reazione vascolare istantanea al trauma, sotto forma di spasmo a breve termine e successiva vasodilatazione, è una chiara dimostrazione della connessione tra i meccanismi di adattamento centrali e la lesione. Pertanto, le reazioni locali sono collegate, in un'unica catena, ai processi neuroumorali generali dell'organismo, volti a eliminare le conseguenze della lesione cutanea.

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