Gestione della gravidanza con sindrome antifosfolipidi

Durante il primo trimestre, il periodo più importante per la patologia autoimmune, l'emostasi viene monitorata ogni 2 settimane. Dal 2° giorno dopo l'ovulazione nel ciclo mestruale, la paziente riceve 1 compressa (5 mg) di prednisolone o metipre-alfa. Vitamine per donne in gravidanza o complessi metabolici, acido folico e, se necessario, aggiungere agenti antiaggreganti piastrinici e/o anticoagulanti. Tra gli agenti antiaggreganti piastrinici, è preferibile utilizzare Curantil N alla dose di 25 mg 3 volte al giorno nel primo trimestre. In caso di comparsa di segni di ipercoagulazione o RKMF, si aggiunge eparina alla dose di 5.000 UI 3 volte per via sottocutanea o EBPM (fraxiparina) 0,3 ml per via sottocutanea una volta al giorno o fragmin 0,2 ml (2.500 UI) 2 volte per via sottocutanea fino alla normalizzazione dei parametri emostatici.

Un'alternativa alla terapia anticoagulante e antiaggregante piastrinica è l'uso di reopoliglucina 400,0 e 10.000 U di eparina per via endovenosa a giorni alterni (2-3 iniezioni). Questa opzione terapeutica può essere utilizzata per quasi tutta la gravidanza, evitando l'uso a lungo termine di una combinazione di glucocorticoidi ed eparina.

Sulla base della nostra vasta esperienza e dei buoni risultati clinici nel trattamento di questa categoria di pazienti, dovremmo soffermarci su alcune questioni controverse del trattamento della sindrome da antifosfolipidi in gravidanza.

La monoterapia con eparina non frazionata o anche in combinazione con aspirina non fornisce il successo terapeutico desiderato. La monoterapia con LMWH (fraxiparina, fragmin) è preferibile all'eparina. Secondo Shehota H. et al. (2001), dove il principale tipo di terapia per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi è aspirina ed LMWH, l'incidenza di preeclampsia è del 18%, il ritardo di crescita intrauterino del 31% e il parto prematuro del 43%, con una mortalità perinatale del 7%.

Secondo i dati della ricerca, la frequenza di complicanze fetali con diversi regimi di terapia anticoagulante è diversa. Pertanto, con l'uso di warfarin con o senza eparina, la perdita di gravidanza è stata del 33,6%, i difetti fetali del 6,4%; con l'assunzione di eparina per l'intera gravidanza a partire dalla sesta settimana, in assenza di difetti dello sviluppo, la frequenza di perdita di gravidanza è stata del 26,5%.

Un altro argomento controverso è l'uso delle immunoglobuline nel trattamento delle donne in gravidanza con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Tutte le pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi presentano un'infezione virale cronica. A causa delle peculiarità del decorso della gravidanza, l'uso di glucocorticoidi, anche a dosi minime, può riattivare l'infezione virale. Pertanto, durante la gravidanza, si raccomanda di effettuare 3 cicli di terapia preventiva, che consiste nella somministrazione endovenosa di immunoglobuline alla dose di 25 ml (1,25 g) a giorni alterni per un totale di 3 dosi, prescrivendo contemporaneamente supposte con Viferon. Piccole dosi di immunoglobuline non sopprimono la produzione di immunoglobuline da parte dell'organismo, ma stimolano le difese dell'organismo.

La risomministrazione di immunoglobuline viene effettuata a 24 settimane di gravidanza e prima del parto. Questo è un aspetto della questione: l'introduzione di immunoglobuline per prevenire l'attivazione di un'infezione virale.

Esiste anche un secondo aspetto, ovvero l'uso di dosi elevate di immunoglobuline per sopprimere la produzione di autoanticorpi.

Esistono prove che dosi elevate di immunoglobuline sopprimano la produzione di autoanticorpi e questo metodo può essere utilizzato in sostituzione della terapia con glucocorticoidi. Esiste un'intera serie di studi sull'efficacia dell'uso delle immunoglobuline. Pertanto, secondo i dati di ricerca, la combinazione di piccole dosi di aspirina, eparina e somministrazione endovenosa di immunoglobuline alla dose di 1 g/1 kg di peso corporeo per 2 giorni di ogni mese di gravidanza fino alla 36a settimana ha prodotto ottimi risultati: tutte le pazienti hanno portato a termine con successo la gravidanza. L'introduzione delle immunoglobuline è iniziata prima della 12a settimana di gravidanza e questi gruppi includevano pazienti che avevano ricevuto la stessa terapia senza immunoglobuline in precedenti gravidanze, con esiti sfavorevoli per il feto. Tuttavia, ci sono molti oppositori della terapia con immunoglobuline e le loro principali affermazioni sono:

• L'immunoglobulina è un farmaco molto costoso, è necessario usarne dosi elevate e il costo del trattamento varia dai 7.000 ai 14.000 dollari USA;
• esiste la possibilità di trasmissione di alcuni virus se l'immunoglobulina non viene preparata correttamente;
• si verificano complicazioni derivanti dalla somministrazione di immunoglobuline sotto forma di mal di testa, nausea, ipotensione;
• L'uso di immunoglobuline non migliora significativamente l'esito del trattamento con eparina e aspirina.

Nonostante le obiezioni, l'interesse per la terapia con immunoglobuline è estremamente elevato. Solo il costo eccessivamente elevato di questo farmaco per i nostri pazienti e l'impossibilità di utilizzare immunoglobuline prodotte localmente in dosi elevate a causa di possibili complicazioni anafilattiche limitano l'uso di questo metodo terapeutico estremamente efficace. Durante la somministrazione di immunoglobuline, possono verificarsi complicazioni sotto forma di reazioni allergiche, mal di testa e spesso sintomi minori di malattie respiratorie acute. Per prevenire queste complicazioni, è necessario analizzare i livelli totali di immunoglobuline nel sangue delle classi IgG, IgM e IgA. Con un basso livello di IgA, è pericoloso somministrare immunoglobuline a causa di possibili reazioni anafilattiche. È possibile raccomandare la somministrazione di antistaminici prima e dopo la somministrazione di immunoglobuline, prescrivere abbondanti liquidi, tè, caffè, succhi di frutta e farmaci antipiretici per le infezioni respiratorie acute. Di norma, tutte le complicazioni scompaiono in uno o due giorni. Una parte integrante della gestione della gravidanza nelle pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi è la prevenzione dell'insufficienza placentare.

Lo stato del sistema fetoplacentare nella sindrome antifosfolipidica

L'azione patogenetica degli anticorpi antifosfolipidi è associata alla trombosi dei vasi placentari con formazione di infarti placentari e compromissione della microcircolazione sanguigna. La conseguenza di questi disturbi è lo sviluppo di insufficienza placentare. Secondo l'esame ecografico, l'insufficienza placentare viene diagnosticata quando compaiono segni di ipotrofia fetale. Tuttavia, un esame accurato della placenta consente di identificare la presenza di infarti, cisti, assottigliamento, riduzione della placenta, placentite e altre alterazioni che indicano una violazione del normale funzionamento della placenta. I dati della cardiotocografia sono anche informativi per valutare le condizioni del feto nelle pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Nel 70% delle donne in gravidanza, nonostante la terapia, viene rilevato uno o l'altro grado di ipossia fetale cronica. Tuttavia, i dati CTG sono informativi solo dopo la 34a settimana di gravidanza. L'ecografia Doppler del flusso ematico fetoplacentare ha un grande valore prognostico per valutare le condizioni del feto. L'ecografia Doppler in diversi bacini del sistema fetoplacentare è un valido metodo diagnostico per valutare le condizioni del feto, può fungere da criterio per l'efficacia della terapia e può essere uno degli indicatori che determinano i tempi e le modalità del parto. L'esame viene condotto tra la 16a e la 20a settimana, con intervalli di 3-4 settimane prima del parto. In caso di peggioramento degli indicatori dell'emostasi, l'ecografia Doppler viene eseguita settimanalmente per valutare l'efficacia della terapia.

Gli studi condotti sul flusso sanguigno Doppler nell'arteria ombelicale in caso di aborto spontaneo hanno dimostrato che un flusso sanguigno "zero" e "negativo" a qualsiasi età gestazionale sono segni estremamente sfavorevoli per la valutazione delle condizioni del feto e che la terapia non ha effetto, il che corrisponde ai dati della letteratura. In questi casi, se l'età gestazionale lo consente, è necessario un parto d'urgenza. Anche la discrepanza tra gli indicatori del flusso sanguigno e l'età gestazionale (sia "anticipo" che "ritardo") è un segno sfavorevole che richiede una terapia più intensiva per normalizzare il flusso sanguigno, migliorare la funzione placentare e contrastare l'ipossia fetale cronica. L'"anticipo" è considerato significativo con una differenza di 8 settimane o più.

Pertanto, l'ecografia Doppler del flusso sanguigno feto-placentare, effettuata durante la dinamica della gravidanza, consente di valutare l'efficacia della terapia e di determinare con maggiore precisione il momento del parto.

La prevenzione e il trattamento dell'insufficienza placentare nelle pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi devono essere effettuati a partire dal primo trimestre di gravidanza. Il complesso delle misure preventive, oltre alla terapia antiaggregante piastrinica e, se necessario, anticoagulante, include cicli di terapia metabolica, eseguiti regolarmente per tutta la gravidanza con pause di due settimane.

Per il trattamento dell'insufficienza placentare nei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, si consiglia l'uso di farmaci come Actovegin per via endovenosa alla dose di 5 ml in 250 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio (ciclo: 5 contagocce a giorni alterni), alternato a Instenon alla dose di 2 ml in 200 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio, sempre alla dose di 5 contagocce. Si consiglia l'uso di Essentiale-forte per via endovenosa a goccia o getto lento, oppure in capsule, e Troxevasin per via endovenosa o in capsule.

Il trattamento dell'insufficienza placentare deve essere effettuato sotto controllo ecografico Doppler del flusso sanguigno feto-placentare, emostasiogramma per valutare l'efficacia della terapia, selezionare il momento ottimale del parto ed evitare complicazioni iatrogene.

In caso di insufficienza placentare e mancanza di efficacia della terapia farmacologica, è consigliabile eseguire la plasmaferesi.

Questa tattica di gestione e terapia prima e durante la gravidanza consente di portare a termine la gravidanza senza gravi complicazioni nel 95-96,7% delle donne con aborti abituali dovuti alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Pertanto, la combinazione di più farmaci con effetti diversi in una dose minima ma efficace consente di ottenere un effetto migliore con meno complicazioni iatrogene.

Negli ultimi anni, sono stati segnalati l'uso di capsule di olio di pesce nel trattamento di pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, in un dosaggio equivalente a 5,1 g di acido eicosapentaenoico (EPA) e acido decosaesaenoico (DHA) in un rapporto di 1:1,5. EPA e DHA sono acidi grassi insaturi derivati dal plancton marino. Sono in grado di sopprimere competitivamente la saturazione e l'allungamento della catena alfa del precursore dell'acido arachidonico, il minoleato. Grazie alla loro capacità di inibire la formazione di trombossano A e l'aggregazione piastrinica, questi acidi possiedono attività antitrombotica.

La scarsa esperienza con il suo utilizzo non consente di valutare il significato preventivo di questo metodo terapeutico.

È estremamente importante, nel trattamento dei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, ottenere non solo un bambino vivo, ma anche sano, poiché senza terapia, quasi il 90% o più delle gravidanze muore e solo il 10% nasce vivo. Pertanto, un aspetto importante è la valutazione del decorso del periodo neonatale dei bambini nelle madri con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Nelle madri con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, utilizzando le moderne tecnologie terapeutiche e diagnostiche, il 90,8% dei bambini nasce a termine e non presenta gravi violazioni del funzionamento di organi e sistemi vitali. Le deviazioni rilevate durante il periodo neonatale precoce vengono valutate come un sovraccarico dei meccanismi di adattamento causato dalle peculiarità del periodo intrauterino di sviluppo, il che ci consente di classificare questi bambini come una categoria ad alto rischio di fallimento dell'adattamento. Le caratteristiche dello stato endocrino, come l'ipocortisolemia alla nascita (46%) e l'insufficienza tiroidea (24%), sono transitorie, di norma non richiedono terapia ormonale sostitutiva e scompaiono durante il primo mese di vita. Le alterazioni dello stato immunitario, come l'aumento del contenuto ematico di linfociti T (CD3+), T-helper (CD4+), linfociti B (CD19+), la percentuale di cellule che esprimono molecole di adesione (CD11 p+), un aumento del livello di interferone sierico con ridotta attività di produzione di interferone da parte delle cellule, sono di natura compensatoria e adattativa e indicano uno stato di tensione del sistema immunitario durante l'adattamento neonatale precoce, che è coerente con la tendenza a sviluppare patologie infettive e infiammatorie.

Nei neonati di madri con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, è consigliabile condurre studi di controllo per valutare il sistema ipofisi-tiroide-surrene nel complesso periodo di adattamento neonatale precoce, al fine di una tempestiva terapia correttiva. Le alterazioni dello stato immunitario rilevate durante il periodo neonatale ci consentono di raccomandare l'osservazione ambulatoriale di questi bambini per la prevenzione tempestiva di malattie infettive e infiammatorie.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche dopo il parto

Il periodo postpartum è il più pericoloso per la salute di una donna in travaglio con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, poiché le complicanze tromboemboliche si osservano più frequentemente rispetto alla gravidanza. Nella nostra pratica clinica, abbiamo avuto tutti i casi di complicanze trombofiliche nel periodo postpartum.

Per prevenire le complicanze tromboemboliche, è necessario continuare l'assunzione di prednisolone per due settimane alla dose di 5-10 mg. Il sistema emostatico viene valutato il 3°-5° giorno dopo il parto. In caso di ipercoagulazione grave, è consigliabile un breve ciclo di eparina alla dose di 10.000 o 20.000 unità al giorno per via sottocutanea per 10-12 giorni (fraxiparina e fragmin sono preferibili) e prescrivere aspirina alla dose di 100 mg per un mese.

È necessario raccomandare alla madre una dieta con restrizioni sugli alimenti che aumentano il potenziale di coagulazione del sangue e un test dell'emostasi una volta ogni sei mesi.

Se si manifestano dolori articolari, febbre, proteinuria e altri sintomi di malattie autoimmuni, si consiglia di sottoporsi a visita reumatologica, poiché le forme manifeste di malattie autoimmuni precedono spesso le malattie autoimmuni subcliniche.

Sindrome antifosfolipidica "catastrofica"

Attualmente, oltre alla sindrome antifosfolipidica usuale e secondaria, si distinguono varianti cliniche e sierologiche della sindrome antifosfolipidica (Asherman RA, 1997).

• Sindrome antifosfolipidica "catastrofica".
• Altre sindromi microangiopatiche:
  • porpora trombotica trombocitopenica;
  • sindrome uremica emolitica;
  • Sindrome HELLP (emolisi, enzimi epatici elevati, trombocitopenia)
• Sindrome da ipotrombinemia;
• Coagulazione intravascolare disseminata;
• Sindrome da antifosfolipidi associata a vasculite.

Sindrome antifosfolipidica "catastrofica", termine proposto da Asherman RA nel 1992, precedentemente nota come "vasculopatia non infiammatoria devastante" (Ingram S. et al., 1987), è caratterizzata dallo sviluppo di insufficienza multiorgano dovuta a trombosi ricorrenti in vari organi in un breve periodo di tempo.

La combinazione di questa sindrome con lo sviluppo di CID peggiora la prognosi. La genesi della sindrome da anticorpi antifosfolipidi "catastrofica" è più complessa rispetto a quella della sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Si ritiene che vari mediatori cellulari (citochine), responsabili dell'"esplosione" della risposta infiammatoria clinicamente manifesta con lo sviluppo di insufficienza multiorgano, siano coinvolti nel suo sviluppo.