I ricercatori identificano le mutazioni che proteggono dal cancro a cellule B

I ricercatori dell'University of Texas Southwestern Medical Center sono stati in grado di sopprimere leucemia e linfoma in un modello murino geneticamente predisposto a questi tumori, eliminando completamente o parzialmente una proteina chiamata midnolina nelle cellule B.

I loro risultati, pubblicati sul Journal of Experimental Medicine, potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti per queste malattie che evitano i gravi effetti collaterali delle attuali terapie.

"Abbiamo utilizzato un metodo puramente genetico per trovare un bersaglio farmacologico e questo bersaglio si è rivelato sensazionale perché le leucemie e i linfomi a cellule B dipendono fortemente da esso, mentre la maggior parte dei tessuti ospiti non lo sono", ha affermato il leader dello studio Bruce Beutler, MD, è direttore del Center for Genetic Host Defense e professore di immunologia e medicina interna presso il Southwestern Medical Center dell'Università del Texas.

Il dott. Bütler, che ha ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2011 per la sua scoperta di un importante gruppo di sensori patogeni noti come recettori Toll-like presenti sulle cellule immunitarie, utilizza da tempo la mutagenesi, ovvero l'introduzione di mutazioni nei geni di modelli animali mediante esporli a sostanze chimiche. Una sostanza chiamata N-etil-N-nitrosourea (ENU) come strumento chiave per studiare la funzione genetica.

Il laboratorio di Beutler ha recentemente sviluppato un metodo noto come mappatura meiotica automatizzata (AMM), che fa risalire le caratteristiche insolite nei topi mutanti alle mutazioni causative, identificando così i geni essenziali per il mantenimento della normale fisiologia.

La mutagenesi spesso provoca lo sviluppo di malattie genetiche negli animali, che consentono di comprendere meglio la funzione dei geni interessati studiando le anomalie negli animali. Tuttavia, come ha spiegato il dottor Beutler, le mutazioni possono anche fornire protezione contro le malattie.

Gli esempi includono mutazioni che proteggono le persone con HIV o le persone affette da anemia falciforme ereditaria dallo sviluppo di sintomi. I meccanismi alla base di alcune mutazioni protettive hanno ispirato lo sviluppo di farmaci per il trattamento di varie malattie.

Alla ricerca di mutazioni protettive per i disturbi immunitari, i ricercatori hanno testato topi mutanti per rilevare cellule immunitarie con caratteristiche insolite. In diversi gruppi di animali con un numero insolitamente basso di cellule B, un componente importante del sistema immunitario adattativo responsabile della produzione di anticorpi, i ricercatori hanno utilizzato l'AMM per far risalire questa carenza a mutazioni nella miolina, una proteina presente principalmente nelle cellule B.

Sebbene gli animali completamente privi di midnolina muoiano durante lo sviluppo prima della nascita, mutazioni più lievi, comprese alcune introdotte attraverso tecniche genetiche che rimuovono il gene in età adulta, non hanno causato danni apparenti.

Produzione di plasmacellule dopo immunizzazione con l'antigene TD β-galattosidasi in topi Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A e B) Grafici rappresentativi di citometria a flusso di (A) e numero (B) di plasmacellule nel midollo osseo di topi Mb1-Cre di 8 settimane; Midn fl/fl e Midn fl/fl dopo immunizzazione con β- galattosidasi. (C) Numero totale di cellule del midollo osseo per femore. (D) Strategia di isolamento delle plasmacellule. Fonte: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

I ricercatori hanno ridotto o eliminato significativamente la midnolina nei topi geneticamente predisposti alle leucemie e ai linfomi a cellule B, tumori in cui le cellule B si dividono in modo incontrollabile. Sebbene i topi con livelli normali di midnolina siano morti a causa di queste malattie entro 5 mesi, la maggior parte di quelli con livelli di midnolina inferiori o assenti non ha mai sviluppato tumori maligni.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che il ruolo della midnolina nelle cellule B è quello di stimolare l'attività dei proteasomi, organelli cellulari che riciclano le proteine danneggiate o non più necessarie. Alcune terapie attualmente utilizzate per trattare le leucemie e i linfomi a cellule B agiscono inibendo l'attività del proteasoma, proprio come fa la rimozione della linea mediana, ha spiegato il dottor Beutler.

Tuttavia, a differenza di questi farmaci, che hanno molti effetti collaterali potenzialmente gravi, l'eliminazione o la riduzione della midnolina nei modelli animali non sembra avere conseguenze negative.

La ricerca futura si concentrerà sullo sviluppo di farmaci che inibiscono la midnolina, che potrebbero in definitiva fornire la base per nuovi trattamenti per i tumori a cellule B.