I ricercatori identificano le mutazioni che proteggono dal cancro delle cellule B

I ricercatori dell'University of Texas Southwestern Medical Center sono riusciti a sopprimere la leucemia e il linfoma in un modello murino geneticamente predisposto a questi tumori, eliminando completamente o parzialmente una proteina chiamata midnolina nei linfociti B.

Le loro scoperte, pubblicate sul Journal of Experimental Medicine, potrebbero portare a nuovi trattamenti per queste malattie, evitando i gravi effetti collaterali delle terapie attuali.

"Abbiamo utilizzato un approccio puramente genetico per trovare un bersaglio farmacologico, e questo bersaglio è stato sensazionale perché le leucemie e i linfomi a cellule B dipendono fortemente da esso, mentre la maggior parte dei tessuti ospiti non lo fa", ha affermato il responsabile dello studio, Bruce Beutler, MD, direttore del Center for Genetic Host Defense e professore di immunologia e medicina interna presso l'University of Texas Southwestern Medical Center.

Il dott. Beutler, che ha vinto il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2011 per aver scoperto un importante gruppo di sensori di patogeni noti come recettori Toll-like presenti sulle cellule immunitarie, utilizza da tempo la mutagenesi (introduzione di mutazioni nei geni di modelli animali tramite l'esposizione a una sostanza chimica chiamata N-etil-N-nitrosourea (ENU)) come strumento chiave per studiare la funzione genica.

Di recente, il laboratorio di Beutler ha sviluppato un metodo noto come mappatura meiotica automatizzata (AMM), che riconduce le caratteristiche insolite dei topi mutanti alle mutazioni causali, identificando così i geni necessari per mantenere uno stato fisiologico normale.

La mutagenesi causa spesso malattie genetiche negli animali, fornendo informazioni sulla funzione dei geni interessati attraverso lo studio delle anomalie negli animali. Tuttavia, come ha spiegato il Dott. Beutler, le mutazioni possono anche fornire protezione dalle malattie.

Tra gli esempi rientrano le mutazioni che proteggono le persone affette da HIV o da anemia falciforme ereditaria dallo sviluppo di sintomi. I meccanismi alla base di alcune mutazioni protettive hanno ispirato lo sviluppo di farmaci per il trattamento di diverse patologie.

Alla ricerca di mutazioni protettive per i disturbi immunitari, i ricercatori hanno selezionato topi mutanti per cellule immunitarie con caratteristiche insolite. In diverse serie di animali con un numero insolitamente basso di linfociti B – una componente importante del sistema immunitario adattativo responsabile della produzione di anticorpi – i ricercatori hanno utilizzato l'AMM per ricondurre la carenza a mutazioni della midnolina, una proteina presente principalmente nei linfociti B.

Sebbene gli animali completamente privi di midnolina muoiano durante lo sviluppo prima della nascita, mutazioni più lievi, tra cui alcune introdotte tramite tecniche genetiche che consentono l'eliminazione del gene in età adulta, non causano apparentemente danni.

Produzione di plasmacellule dopo immunizzazione con l'antigene TD β-galattosidasi in topi Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A e B) Grafici rappresentativi della citometria a flusso (A) e numeri (B) di plasmacellule nel midollo osseo di topi Mb1-Cre;Midn fl/fl e Midn fl/fl di 8 settimane dopo immunizzazione con β-galattosidasi. (C) Cellule totali del midollo osseo per femore. (D) Strategia di isolamento delle plasmacellule. Fonte: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

I ricercatori hanno ridotto o eliminato significativamente la midnolina nei topi geneticamente predisposti alla leucemia e al linfoma a cellule B, tumori in cui le cellule B si dividono in modo incontrollato. Sebbene i topi con livelli normali di midnolina siano morti a causa di queste malattie entro 5 mesi, la maggior parte di quelli con livelli di midnolina inferiori o nulli non ha mai sviluppato tumori maligni.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che il ruolo della midnolina nei linfociti B è quello di stimolare l'attività dei proteasomi, organelli cellulari che smaltiscono le proteine danneggiate o non più necessarie. Alcune terapie attualmente utilizzate per trattare la leucemia e il linfoma a cellule B agiscono inibendo l'attività del proteasoma, proprio come fa la rimozione della midnolina, ha spiegato il Dott. Beutler.

Tuttavia, a differenza di questi farmaci, che presentano molti effetti collaterali potenzialmente gravi, l'eliminazione o la riduzione della midnolina nei modelli animali non sembra avere effetti negativi.

La ricerca futura si concentrerà sullo sviluppo di farmaci che inibiscono la midnolina, che potrebbero in ultima analisi costituire la base per nuovi trattamenti contro i tumori delle cellule B.