Linfoistiocitosi emofagocitica

La linfoistiocitosi emofagocitica è un gruppo di malattie che si sviluppano dai macrofagi comuni, caratterizzate da un decorso rapido e fatale; i principali sintomi clinici sono febbre, splenomegalia massiva, bi- o pancitopenia, ipofibrinogenemia, ipertrigliceridemia e sintomi di danno al sistema nervoso centrale. Esistono due gruppi di linfoistiocitosi: primaria (familiare e sporadica) con trasmissione autosomica recessiva e secondaria, associata a varie infezioni, immunodeficienze, malattie autoimmuni e altre. La Histiocyte Society classifica la linfoistiocitosi emofagocitica primaria come un gruppo di istiocitosi da cellule macrofagiche.

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Epidemiologia

La linfoistiocitosi emofagocitica primaria (familiare e sporadica) è presente in vari gruppi etnici ed è distribuita in tutto il mondo. L'incidenza della linfoistiocitosi emofagocitica primaria, secondo J. Henter, è di circa 1,2 casi ogni 1.000.000 di bambini di età inferiore ai 15 anni o 1 ogni 50.000 neonati. Queste cifre sono paragonabili alla prevalenza di fenilchetonuria o galattosemia nei neonati.

Il rapporto tra maschi e femmine affetti da linfoistiocitosi emofagocitica primaria è pressoché uguale. Nel 56-80% dei bambini, la malattia si sviluppa nel primo anno di vita e in alcuni di essi viene diagnosticata alla nascita; in circa il 20% dei bambini i primi segni clinici della malattia compaiono dopo i 3 anni di vita. Esistono dati sull'esordio della malattia in età più avanzata: 6, 8, 12, 25 anni. È importante notare che l'età dei fratelli malati molto spesso coincide. In circa la metà dei casi vi è una storia familiare positiva: fratelli malati o matrimonio consanguineo.

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Le cause linfoistiocitosi emofagocitica.

Il complesso sintomatico della linfoistiocitosi fu descritto per la prima volta nel 1952 da J. W. F. Arquhar e A. E. Claireaux. Gli autori riportarono una malattia rapidamente progressiva e fatale in due fratelli neonati. Il quadro clinico di entrambi i pazienti, in assenza di infezione, era dominato da febbre, vomito, diarrea, aumentata eccitabilità e splenomegalia pronunciata; le alterazioni di laboratorio erano rappresentate da anemia normocromica, granulocitopenia e trombocitopenia. In entrambi i casi, la malattia si concluse con esito fatale. All'autopsia, fu rivelata una significativa proliferazione istiocitaria nei linfonodi, nel fegato e nei reni (il midollo osseo non fu esaminato) con fagocitosi attiva principalmente di eritrociti, linfociti e granulociti. Successivamente, una malattia simile fu diagnosticata nel quarto figlio di questa famiglia. Gli autori classificarono questa sindrome in un gruppo di istiocitosi chiamato "reticolosi emofagocitica familiare", sottolineandone la differenza rispetto alla malattia di Letterer-Siwe per diversi aspetti: natura familiare, assenza di difetti ossei e presenza di emofagocitosi nei tessuti colpiti. Le fasi successive nello studio delle manifestazioni cliniche e diagnostiche della linfoistiocitosi nei bambini furono la revisione di G. Janka, pubblicata nel 1983 (123 casi della malattia) e la creazione nel 1996 del Registro Internazionale della Linfoistiocitosi Emofagocitica nei Bambini, che inizialmente includeva 122 bambini. Uno studio dettagliato della malattia in un ampio gruppo di pazienti ha permesso di formulare criteri diagnostici e proporre un protocollo terapeutico per questa sindrome. Ad oggi, la natura genetica della linfoistiocitosi emofagocitica è stata parzialmente decifrata, ma alcuni aspetti della patogenesi non sono stati ancora sufficientemente studiati.

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Patogenesi

La natura ereditaria della linfoistiocitosi emofagocitica primaria era già stata ipotizzata in studi precedenti. L'elevata frequenza di matrimoni consanguinei in famiglie con linfoistiocitosi emofagocitica, con molteplici casi di malattia in una generazione con genitori sani, indicava una trasmissione autosomica recessiva, ma solo con lo sviluppo di moderni metodi di analisi genetica è stato possibile decifrare parzialmente la genesi della linfoistiocitosi emofagocitica familiare (FHLH).

I primi tentativi di localizzare il difetto genetico furono effettuati nei primi anni '90 sulla base dell'analisi di linkage di marcatori polimorfici associati a geni coinvolti nella regolazione dell'attivazione dei linfociti T e dei macrofagi. I dati di questi studi permisero di escludere geni come CTLA-4, interleuchina (IL)-10 e CD80/86 dall'elenco dei candidati. Nel 1999, l'analisi di linkage di centinaia di marcatori polimorfici in più di venti famiglie con linfoistiocitosi emofagocitica familiare identificò due loci significativi: 9q21.3-22 e 10qHl-22. Il locus 9q21.3-22 fu mappato in quattro famiglie pakistane, ma non fu rilevato alcun coinvolgimento di questo locus in pazienti di altre etnie, indicando un possibile "effetto fondatore"; geni candidati localizzati in questa regione non sono stati identificati fino ad oggi.

Patogenesi della linfoistiocitosi

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Sintomi linfoistiocitosi emofagocitica.

I sintomi iniziali della linfoistiocitosi sono numerosi e aspecifici: febbre accompagnata da sintomi di patologia gastrointestinale o infezione virale, epatosplenomegalia progressiva, linfoadenopatia, rash aspecifico, ittero, edema, sintomi di danno al SNC e raramente sindrome emorragica.

Pertanto, i seguenti sintomi sono praticamente obbligatori: febbre esantematica prolungata con regressione spontanea in alcuni pazienti, refrattaria alla terapia antibiotica; milza in rapido aumento, spesso in combinazione con fegato ingrossato. Tutte le altre manifestazioni vengono rilevate molto meno frequentemente, in media in un terzo dei pazienti. Tra queste: rash maculopapulare transitorio, linfocitopatia diffusa di moderata entità, in assenza di conglomerati e aderenza dei linfonodi tra loro e ai tessuti circostanti; sintomi neurologici sotto forma di aumentata eccitabilità, vomito, convulsioni, segni di ipertensione endocranica e ritardo dello sviluppo psicomotorio.

Sintomi della linfoistiocitosi

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Diagnostica linfoistiocitosi emofagocitica.

Le caratteristiche di laboratorio più importanti della linfoistiocitosi sono: alterazioni del quadro ematico periferico, alcuni parametri biochimici e moderata pleiocitosi del liquido cerebrospinale di natura linfocitica-monocitaria. Anemia e trombocitopenia sono le caratteristiche più frequentemente riscontrate. L'anemia è solitamente normocitaria, con reticolocitosi inadeguata, causata dalla distruzione intramidollare dei globuli rossi e dall'effetto inibitorio del TNF. La trombocitopenia è un elemento più significativo dal punto di vista diagnostico, consentendo di valutare il grado di attività della sindrome e l'efficacia del trattamento. Il numero di leucociti può variare, ma la leucopenia con un livello di neutrofili inferiore a 1.000 per μl è la più frequentemente rilevata; i linfociti atipici con citoplasma iperbasofilo sono spesso rilevati nella formula leucocitaria.

La citopenia del sangue periferico non è solitamente associata a ipocellularità o displasia del midollo osseo. Al contrario, il midollo osseo è ricco di elementi cellulari, ad eccezione degli stadi avanzati della malattia. Secondo G. Janka, 2/3 di 65 pazienti non presentano alterazioni del midollo osseo o alterazioni specifiche senza alterazione della maturazione e dell'ipocellularità. Il fenomeno dell'emofagocitosi non viene rilevato in tutti i pazienti e spesso solo ripetuti esami del midollo osseo e di altri organi colpiti consentono di rilevare cellule emofagocitiche.

Diagnosi di linfoistiocitosi

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Trattamento linfoistiocitosi emofagocitica.

Nella stragrande maggioranza dei casi, la malattia è fatale. Una delle prime revisioni sulla linfoistiocitosi emofagocitica ha riportato che la sopravvivenza mediana dall'insorgenza dei sintomi della malattia era di circa 6-8 settimane. Prima dell'introduzione dei moderni protocolli di terapia chemio- e immunosoppressiva e del trapianto di midollo osseo/trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), la sopravvivenza mediana era di 2-3 mesi.

Secondo i dati di G. Janka, presentati in una revisione della letteratura nel 1983, 40 pazienti su 101 morirono durante il primo mese di malattia, altri 20 nel secondo mese di malattia, solo il 12% dei pazienti visse più di sei mesi, solo 3 bambini sopravvissero.

Il primo vero successo terapeutico nella linfoistiocitosi emofagocitica fu l'uso dell'epipodofillotossina VP16-213 (VP-16) in 2 bambini, che permise di ottenere la remissione completa (1980). Tuttavia, in seguito entrambi i bambini svilupparono una recidiva con danno al sistema nervoso centrale, che si concluse con la morte 6 mesi e 2 anni dopo la diagnosi. Basato sul fatto che la VP-16 non penetra la barriera ematoencefalica, A. Fischer et al. nel 1985 condussero un trattamento combinato di quattro bambini con VP-16, steroidi in combinazione con metotrexato intratecale o irradiazione cranica. Tutti e quattro i bambini erano in remissione al momento della pubblicazione con un follow-up di 13-27 mesi.

Trattamento della linfoistiocitosi