Il farmaco LM11A-31 rallenta la progressione della malattia di Alzheimer in studio

In un recente studio pubblicato su Nature Medicine, i ricercatori hanno condotto uno studio di Fase 2a randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per esaminare la sicurezza e l'efficacia di LM11A-31 nel trattamento della malattia di Alzheimer (AD) attraverso modulazione del recettore delle neurotrofine p75 (p75NTR).

L'AD a esordio tardivo è la forma più comune di demenza, caratterizzata da insufficienza sinaptica, degenerazione e perdita di cellule nervose. Sebbene i due farmaci principali per il trattamento dell’AD mirino all’accumulo di proteine anomale amiloide-β o tau, affrontano solo una parte della fisiopatologia. Un altro approccio consiste nel prendere di mira i recettori e le reti di segnalazione che influenzano i percorsi biologici fondamentali. Studi preclinici mostrano che la modulazione di p75NTR con la nuova piccola molecola LM11A-31 riduce la perdita sinaptica causata dall'amiloide e dalla tau patologica.

Descrizione dello studio

In questo studio clinico randomizzato, i ricercatori hanno esaminato se LM11A-31 potesse rallentare la progressione della malattia di Alzheimer modulando p75NTR negli esseri umani.

Ai partecipanti allo studio sono state somministrate capsule orali di LM11A-31 alle dosi di 200 mg e 400 mg o placebo in un rapporto 1:1:1 a 242 pazienti con asma da lieve a moderata per 26 settimane. I partecipanti avevano la malattia di Alzheimer confermata biologicamente (livello di proteina β amiloide 42 (Aβ42) nel liquido cerebrospinale inferiore a 550 ng/L o rapporto Aβ42:β40 inferiore a 0,89), diagnosticata secondo i criteri McKhann, con punteggi Mini Psychiatric SE (MMSE) da 18 a 26, Punteggi della Geriatric Depression Scale (GDS) inferiori a 5,0, punteggi della Hacinski Ischemic Scale (HIS) modificata ≤ 4,0, istruzione formale ≥ 8 anni e precedente declino cognitivo ≥ 6 mesi.

I partecipanti idonei avevano assunto inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChEI) o antagonisti parziali del recettore NMDA ≥ 3 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non stavano assumendo farmaci illeciti come antipsicotici, benzodiazepine, farmaci antiepilettici, sedativi, farmaci antipertensivi attivi a livello centrale, nootropi (eccetto ginkgo biloba) o analgesici contenenti oppioidi.

L'esito primario dello studio era la sicurezza e la tollerabilità del farmaco valutate mediante la Columbia Suicidal Ideation and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), i segni vitali, la pressione sanguigna e i parametri ematologici. La risonanza magnetica strutturale (sMRI), la tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET) e i biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF) sono stati utilizzati per valutare i risultati cognitivi secondari. Gli indicatori di AD includevano tau fosforilata in Thr181, proteina tau totale, Aβ40, Aβ42 e attività AChE. Il team ha utilizzato un test neuropsicologico personalizzato per valutare i risultati cognitivi secondari al basale, alle settimane 12 e 26.

Risultati della ricerca

Lo studio ha rilevato che LM11A-31 era sicuro e ben tollerato, senza significativi problemi di sicurezza. Gli effetti collaterali più comuni includevano mal di testa, diarrea, eosinofilia e nasofaringite, con problemi gastrointestinali ed eosinofilia come ragioni principali per l'interruzione del farmaco. Ci sono state più interruzioni nel gruppo 400 mg rispetto ai gruppi 200 mg e placebo. La risonanza magnetica non ha rivelato problemi sulla sicurezza del farmaco, comprese anomalie correlate all'amiloide. Non sono state riscontrate differenze significative nei punteggi cognitivi o nelle anomalie dell'amiloide tra i due gruppi di trattamento.

A. Le analisi di covarianza con modelli misti a due fattori hanno esaminato le interazioni tra il trattamento (farmaco o placebo) e il tempo (pre o post trattamento). Un t-contrasto unidirezionale che esaminava l'ipotesi di interazione (il farmaco rallenta la progressione rispetto al placebo) ha mostrato che il trattamento con LM11A-31 ha rallentato la degenerazione longitudinale (pannelli di sinistra) e l'ipometabolismo del glucosio (pannelli di destra) nel gruppo trattato con il farmaco (cMRI, n = 127; PET, n = 121), rispetto al gruppo placebo (sMRI, n = 66; PET, n = 62). I voxel che mostrano questa interazione vengono mostrati alla soglia non corretta P < 0,05 (colore magenta) su una superficie corticale specifica della popolazione. Gli emisferi sinistro e destro sono mostrati rispettivamente nelle righe superiore e inferiore. Le regioni del cervello che mostrano interazioni incoerenti con l'ipotesi sono mostrate nella Figura 7 nei Dati Supplementari.
B. Numero totale di voxel in regioni cerebrali AD vulnerabili predefinite (area totale dei grafici a torta) che mostrano un'interazione coerente con l'ipotesi (colore magent) o un'interazione con ipotesi incoerente (colore giallo) in ciascuna delle modalità di imaging (cMRI, pannello di sinistra; FDG PET, pannello di destra) a soglie P non corrette sempre più liberali < 0,01 e P < 0,05. Le simulazioni Monte Carlo hanno mostrato che i rapporti dei voxel che mostravano effetti coerenti con l'ipotesi rispetto a quelli non coerenti con l'ipotesi erano significativamente più alti di quelli osservati dai dati generati casualmente sia per cMRI che per PET (P < 0,001 per ciascun metodo; test a due code ).

LM11A-31 ha ridotto efficacemente l'aumento di Aβ42 e Aβ40 nel liquido cerebrospinale rispetto al gruppo placebo. Il farmaco ha anche mostrato una diminuzione della variazione percentuale media annua del biomarcatore proteico presinaptico SNAP25 e una diminuzione del biomarcatore postsinaptico NG, indicando un rallentamento nella perdita delle connessioni presinaptiche e postsinaptiche. LM11A-31 ha anche ridotto la crescita di YKL40, con conseguente diminuzione dei punteggi MMSE e aumento dei punteggi ADAS-Cog-13. Il farmaco ha anche ridotto la perdita di materia grigia nel lobo frontale e nella corteccia parietale posteriore e ha diminuito il metabolismo del glucosio in aree come la corteccia entorinale, la corteccia temporale, l'ippocampo, la corteccia insulare e la corteccia prefrontale.

Conclusione

Lo studio ha concluso che la modulazione di p75NTR da parte di LM11A-31 è adatta per studi clinici più ampi. LM11A-31 ha soddisfatto il criterio di sicurezza primario ed è stato ben tollerato dai pazienti con forme di asma da lievi a gravi. I risultati indicano la necessità di ulteriori studi con durate di trattamento più lunghe per valutare la fattibilità dell'utilizzo di piccole molecole per regolare p75NTR come terapia modificante la malattia nell'AD. Lo studio ha rilevato che LM11A-31 ha influenzato in modo significativo diversi biomarcatori, tra cui Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG e YKL40, indicando un'attenuazione dello sviluppo patologico. Studi futuri potrebbero valutare ulteriori indicatori di salute gliale.