L'allenamento a intervalli "riprogramma" il fegato e riduce la resistenza all'insulina nel diabete di tipo 2

Scientific Reports presenta uno studio preclinico: otto settimane di allenamento a intervalli ad alta intensità (HIIT) in ratti con diabete di tipo 2 indotto hanno ridotto la resistenza all'insulina e "migliorato" il metabolismo epatico. Il protagonista principale è l'adipochina relativamente nuova spexina (SPX): i suoi livelli nel siero e nel fegato sono aumentati durante l'HIIT e, con essa, l'espressione epatica del recettore GALR2 e dei regolatori metabolici associati alla lipolisi e alla funzione mitocondriale. Gli autori formulano il concetto con cautela: si tratta di associazioni, ma si adattano bene all'idea che parte del beneficio dell'allenamento nel diabete sia mediato dall'asse spexina → fegato.

Contesto dello studio

La resistenza all'insulina nel fegato è uno dei fattori chiave del diabete di tipo 2: il fegato continua a produrre glucosio (gluconeogenesi) e a sintetizzare grassi (lipogenesi) anche quando il segnale dell'insulina dice "stop". Per modellare questa condizione negli studi preclinici, viene spesso utilizzato il regime di ratto con dieta ricca di grassi + streptozotocina a basso dosaggio (HFD+STZ): l'obesità e l'infiammazione derivanti dalla dieta ricca di grassi modificano il metabolismo e la STZ "agganciano" parzialmente le cellule β, avvicinando il fenotipo alle fasi avanzate del diabete di tipo 2. Si tratta di un modello consolidato e ampiamente utilizzato, sebbene la sua esatta somiglianza con il diabete di tipo 2 umano dipenda dalla massa residua di cellule β e dal regime di induzione.

L'attività fisica è uno dei metodi non farmacologici per "resettare" la sensibilità all'insulina. L'allenamento a intervalli ad alta intensità (HIIT) ha attirato molta attenzione: in numerosi studi, ha migliorato il controllo glicemico e la resistenza insulinica epatica/lipidica, non solo grazie alla perdita di peso, ma anche attraverso percorsi molecolari di energia (AMPK, SIRT-1, PGC-1α) e biogenesi mitocondriale; negli esseri umani, gli intervalli rapidi aumentano la PGC-1α nucleare dopo una sessione intensa. In questo contesto, è logico verificare se l'HIIT influenzi anche i nodi epatici della gluconeogenesi/metabolismo lipidico.

Una "nuova variabile" separata è la spexina (SPX), un peptide/adipochina di 14 aminoacidi associato alla regolazione dell'energia, dell'appetito e del metabolismo lipidico tramite i recettori GALR2/3. La sua espressione è stata descritta nel fegato, nel tessuto adiposo, nel muscolo scheletrico e in altri organi; nell'uomo, bassi livelli di SPX sono associati a obesità e diabete di tipo 2, mentre l'allenamento fisico aumenta i livelli di SPX circolante (dimostrato sia nei protocolli aerobici/di resistenza che negli anziani). Nei modelli cellulari e animali, SPX sopprime la gluconeogenesi e la lipogenesi e supporta la lipolisi e i programmi mitocondriali (PPARα/PGC-1α/CPT1A), rendendolo un candidato mediatore dei benefici dell'allenamento.

Un nuovo articolo pubblicato su Scientific Reports unisce queste linee: utilizzando il modello HFD+STZ, gli autori verificano se 8 settimane di HIIT riducano la resistenza all'insulina e i flussi epatici avversi (gluconeogenesi, lipogenesi), e se ciò sia accompagnato dall'attivazione dell'asse SPX→GALR2 e dei regolatori metabolici (AMPK/SIRT-1/PGC-1α/PPARα/CPT1A). Questo schema aiuta a comprendere se l'aumento di SPX durante l'allenamento sia semplicemente un indicatore di miglioramento o parte di una "catena" meccanicistica che collega l'HIIT al miglioramento del metabolismo epatico.

Come è stato condotto lo studio

L'esperimento ha coinvolto 28 ratti Wistar maschi, dividendoli in 4 gruppi: controllo sano, diabete senza allenamento, HIIT in soggetti sani e HIIT in soggetti diabetici (dopo il modello HFD + streptozotocina a basso dosaggio). Il protocollo HIIT è durato 8 settimane: 4-10 intervalli per sessione - 2 minuti all'80-100% del Vmax individuale e 1 minuto a bassa velocità; il Vmax è stato determinato tramite corse a passo e ricalcolato ogni due settimane. Sono stati valutati glicemia a digiuno, insulina, indici HOMA-IR/HOMA-β e QUICKI, indici di infiammazione/stress ossidativo e, nel fegato, sono stati misurati i livelli di SPX, GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A (lipolisi/mitocondri) e PEPCK, G6Pase (gluconeogenesi), ACC, FAS, SREBP-1c (lipogenesi).

Cosa hanno scoperto: una “ristrutturazione” metabolica in meglio

I ratti diabetici sottoposti a HIIT, rispetto agli animali diabetici non sottoposti ad allenamento, hanno mostrato:

• Indici glicemici migliori: HOMA-IR più basso, HOMA-β e QUICKI più alti; glicemia a digiuno ridotta.
• Spostamento nell'espressione epatica verso la "combustione dei grassi": livelli più elevati di SPX e GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A; livelli più bassi di enzimi di gluconeogenesi PEPCK, G6Pase ed enzimi di lipogenesi ACC, FAS, SREBP-1c.
• Profilo antinfiammatorio e antiossidante: riduzione dei marcatori infiammatori e aumento dell'attività antiossidante nel fegato. Gli autori descrivono un "effetto di promozione della salute generale" sul tessuto epatico.

In altre parole, l'HIIT nei ratti diabetici inibisce simultaneamente la gluconeogenesi e la lipogenesi e aumenta la lipolisi e la produzione di mitocondri, il che è coerente con una riduzione della resistenza all'insulina. A livello molecolare, questo è accompagnato da un aumento della segnalazione della specxina.

Perché è coinvolta la specxina e cosa c'entra il fegato?

La spexina è un peptide del tessuto adiposo che si lega ai recettori della galanina 2/3. Nelle osservazioni cliniche, bassi livelli di SPX sono associati a obesità, IR e diabete mellito di tipo 2; l'attività fisica ne aumenta i livelli. Meccanicisticamente, SPX può ridurre la gluconeogenesi e la lipogenesi e mantenere la lipolisi, oltre ad aumentare l'espressione di CPT1A, PPARα e PGC-1α. Nel nuovo lavoro, è stato sullo sfondo dell'HIIT nei ratti diabetici che SPX e GALR2 sono aumentati nel fegato: questo è coerente con miglioramenti nel metabolismo e nella sensibilità all'insulina, sebbene la relazione causa-effetto richieda interventi diretti nella segnalazione di SPX.

Come questo cambia il quadro dei benefici dell'HIIT nel diabete

È noto da tempo che i protocolli a intervalli sono spesso più efficaci del cardio moderato per il controllo glicemico. Il nuovo dettaglio riguarda la componente epatica di questo beneficio: l'HIIT non solo allena i muscoli, ma "insegna" anche al fegato a produrre meno glucosio e grassi e a ossidare gli acidi grassi in modo più attivo, in parte attraverso l'asse SPX→GALR2 e i nodi AMPK/SIRT-1/PGC-1α. Questo aiuta a collegare i classici miglioramenti degli indici HOMA/QUICKI a specifici obiettivi epatici.

Dov'è il senso pratico (e la cautela) in questo caso?

Si tratta di un lavoro preclinico, ma fornisce indicazioni per le future fasi traslazionali.

• Cosa cercare in clinica: SPX nel sangue come potenziale marcatore di risposta all'allenamento; percorsi epatici AMPK/SIRT-1/PGC-1α come punti di sinergia farmacologica con la terapia fisica.
• Che tipo di carico è stato studiato: brevi intervalli di 2 minuti "veloci" / 1 minuto "lento" all'80-100% della velocità massima individuale: questi sono i "picchi" che potrebbero modificare maggiormente l'SPX. (Questa è una descrizione del protocollo nei ratti, non un programma pronto all'uso per gli esseri umani.)
• Limitazioni: ratti ≠ esseri umani; dimensione del campione n=7 per gruppo; nessun blocco diretto di SPX/GALR2, quindi SPX è ancora un co-marcatore piuttosto che una causa provata. Sono necessari studi RCT su esseri umani con marcatori epatici oggettivi e stratificazione per tipo di esercizio.

Cosa controllare dopo

• Eseguire interventi SPX (antagonisti/agonisti, knockout/sovraespressione) durante l'HIIT per chiarire la causalità.
• Per realizzare un'ipotesi in piccoli studi clinici pilota: HIIT vs aerobica moderata, dinamica di SPX, resistenza all'insulina e grasso epatico (spettroscopia RM/elastografia).
• Valutare l'effetto a lungo termine e il "dosaggio" dell'HIIT (frequenza/intensità), nonché le possibili differenze in base a sesso/età e terapia concomitante.

In breve - i punti principali dell'articolo

• L'HIIT nel diabete di tipo 2 nei ratti ha ridotto la resistenza all'insulina e ha riorientato il metabolismo epatico verso l'ossidazione dei lipidi, aumentando al contempo la specxina e la sua segnalazione epatica.
• I miglioramenti hanno interessato la gluconeogenesi (↓PEPCK, G6Pase), la lipogenesi (↓ACC, FAS, SREBP-1c) e l'energia (↑AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A).
• Si tratta di associazioni precliniche; per tradurle in raccomandazioni per gli esseri umani è necessaria una conferma meccanicistica e clinica.

Fonte: Khoramipour K. et al. L'allenamento a intervalli ad alta intensità attenua la resistenza all'insulina nei ratti diabetici, accompagnata da miglioramenti nel metabolismo epatico e nella segnalazione della spexina. Scientific Reports, 21 agosto 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-15432-8