Gli psichedelici possono avere benefici terapeutici attraverso gli effetti sui recettori della serotonina

I ricercatori della Icahn School of Medicine del Mount Sinai hanno fatto luce sui complessi meccanismi attraverso i quali una classe di farmaci psichedelici si legano ai recettori della serotonina e li attivano, producendo potenziali effetti terapeutici nei pazienti affetti da disturbi neuropsichiatrici quali depressione e ansia.

In uno studio pubblicato sulla rivista Nature, il team ha riferito che alcune droghe psichedeliche interagiscono con un membro poco compreso della famiglia dei recettori della serotonina nel cervello, noto come 5-HT1A, producendo benefici terapeutici nei modelli animali.

"Sostanze psichedeliche come l'LSD e la psilocibina sono in fase di sperimentazione clinica con risultati iniziali promettenti, anche se non comprendiamo ancora come interagiscono con vari bersagli molecolari nel cervello per produrre i loro effetti terapeutici", afferma la prima autrice Audrey Warren, dottoranda presso la Icahn Graduate School of Biomedical Sciences del Mount Sinai.

"Il nostro studio evidenzia per la prima volta come i recettori della serotonina come il 5-HT1A probabilmente modulino gli effetti soggettivi delle esperienze psichedeliche e svolgano anche un ruolo potenzialmente chiave nel loro esito terapeutico clinicamente osservato."

L'LSD e il 5-MeO-DMT, una sostanza psichedelica presente nella secrezione del rospo del fiume Colorado, sono noti per i loro effetti allucinogeni attraverso il recettore della serotonina 5-HT2A, sebbene queste droghe attivino anche il 5-HT1A, un comprovato bersaglio terapeutico per il trattamento della depressione e dell'ansia.

Lavorando a stretto contatto con il coautore Dalibor Sames, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Chimica della Columbia University, il team ha sintetizzato e testato derivati del 5-MeO-DMT in test di segnalazione cellulare e mediante microscopia crioelettronica per identificare i componenti chimici più propensi a causare l'attivazione preferenziale del 5-HT1A rispetto al 5-HT2A.

Questo approccio ha portato alla scoperta che un composto chiamato 4-F,5-MeO-PyrT era il più selettivo per 5-HT1A nella serie. Lyonna Parise, Ph.D., istruttrice nel laboratorio di Scott Russo, Ph.D., direttore del Center for Affective Neuroscience e dell'Icahn Center for Brain and Body Research al Mount Sinai, ha poi testato questo composto principale in un modello murino di depressione e ha dimostrato che 4-F,5-MeO-PyrT aveva un effetto antidepressivo efficacemente modulato attraverso 5-HT1A.

"Siamo riusciti a mettere a punto la piattaforma 5-MeO-DMT/serotonina per produrre la massima attività all'interfaccia 5-HT1A e un'attività minima a 5-HT2A", spiega l'autore senior Daniel Wacker, Ph.D., professore associato di scienze farmacologiche e neuroscienze presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai.

I nostri risultati suggeriscono che recettori diversi dal 5-HT2A non solo modulano gli effetti comportamentali delle sostanze psichedeliche, ma possono anche contribuire in modo significativo al loro potenziale terapeutico. In effetti, siamo rimasti piacevolmente sorpresi dall'efficacia di questo contributo alla 5-MeO-DMT, attualmente in fase di sperimentazione in diversi studi clinici per il trattamento della depressione. Riteniamo che il nostro studio porterà a una migliore comprensione della complessa farmacologia delle sostanze psichedeliche, che coinvolge numerosi tipi di recettori.

Gli scienziati del Mount Sinai hanno scattato fotografie dettagliate del recettore della serotonina e del bersaglio farmacologico clinicamente validato 5-HT1A utilizzando la criomicroscopia elettronica per mostrare come si legano le sostanze psichedeliche LSD e 5-MeO-DMT, così come il derivato selettivo per 5-HT1A 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Il team ha anche scoperto che 4-F, 5-MeO-DMT esercita effetti antidepressivi nei modelli murini tramite 5-HT1A, contribuendo potenzialmente agli effetti terapeutici delle sostanze psichedeliche osservati negli studi clinici. Autori: Audre Warren, PhD, farmacologia, e Daniel Wacker, professore associato di scienze farmaceutiche e neuroscienze.

I ricercatori sperano che le loro scoperte rivoluzionarie portino presto allo sviluppo di nuovi farmaci psichedelici privi delle proprietà allucinogene delle droghe attuali. Ad alimentare l'attesa è la scoperta che il loro composto principale, l'analogo più selettivo del recettore 5-HT1A, il 5-MeO-DMT, ha mostrato effetti antidepressivi senza le allucinazioni associate al recettore 5-HT2A.

Un altro obiettivo immediato degli scienziati è studiare gli effetti del 5-MeO-DMT nei modelli preclinici di depressione (date le limitazioni della ricerca sui farmaci psichedelici, gli studi con derivati del 5-MeO-DMT sono stati limitati ai modelli animali).

"Abbiamo dimostrato che le sostanze psichedeliche hanno effetti fisiologici complessi che coinvolgono molti tipi diversi di recettori", sottolinea il primo autore Warren, "e ora siamo pronti a sfruttare questa scoperta per sviluppare terapie migliori per un'ampia gamma di disturbi psichiatrici".