Perché i pazienti affetti da cancro al polmone non fumatori hanno esiti peggiori?

Ricercatori dell'University College London (UCL), del Francis Crick Institute e di AstraZeneca hanno scoperto il motivo per cui i trattamenti mirati per il cancro polmonare non a piccole cellule non funzionano per alcuni pazienti, soprattutto quelli che non hanno mai fumato.

Una ricerca pubblicata su Nature Communications mostra che le cellule tumorali del polmone con due mutazioni genetiche specifiche hanno maggiori probabilità di raddoppiare il loro carico genomico, il che le aiuta a sopravvivere al trattamento e a sviluppare il cancro. La sua stabilità.

Nel Regno Unito, il cancro ai polmoni è il terzo tipo di cancro più comune e la principale causa di morte per cancro. Circa l’85% dei pazienti affetti da cancro del polmone è affetto da cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), ed è il tipo più comune nei pazienti che non hanno mai fumato. Considerato separatamente, il cancro ai polmoni nei “non fumatori” è la quinta causa di morte per cancro in tutto il mondo.

La mutazione genetica più comune riscontrata nel NSCLC è nel gene del recettore della crescita epidermica (EGFR), che consente alle cellule tumorali di crescere più rapidamente. Si riscontra in circa il 10-15% dei casi di NSCLC nel Regno Unito, soprattutto nei pazienti che non hanno mai fumato.

La sopravvivenza dipende dallo stadio del cancro e solo circa un terzo dei pazienti con NSCLC in stadio IV e una mutazione dell'EGFR sopravvive tre anni.

I trattamenti contro il cancro del polmone mirati a questa mutazione, noti come inibitori dell'EGFR, sono disponibili da più di 15 anni. Tuttavia, mentre i tumori di alcuni pazienti si riducono quando si utilizzano gli inibitori dell’EGFR, altri pazienti, in particolare quelli che hanno un’ulteriore mutazione nel gene p53 (che svolge un ruolo nella soppressione del tumore), non rispondono al trattamento e hanno tassi di sopravvivenza molto peggiori. Ma scienziati e medici non sono ancora riusciti a spiegare il motivo per cui ciò accade.

Per trovare la risposta, i ricercatori hanno rianalizzato i dati degli studi sul più recente inibitore dell'EGFR, osimertinib, sviluppato da AstraZeneca. Hanno esaminato le scansioni di base e le prime scansioni di follow-up eseguite dopo diversi mesi di trattamento in pazienti con una mutazione dell'EGFR o con una mutazione dell'EGFR e p53.

Il team ha confrontato ciascun tumore in scansioni molto più grandi di quanto misurato nello studio originale. Hanno scoperto che nei pazienti con solo mutazioni dell’EGFR, tutti i tumori si sono ridotti in risposta al trattamento. Ma nei pazienti con entrambe le mutazioni, mentre alcuni tumori si sono ridotti, altri si sono ingranditi, fornendo la prova di una rapida resistenza al farmaco. Questo tipo di risposta, in cui alcune ma non tutte le aree tumorali si riducono in risposta al trattamento farmacologico in un singolo paziente, è nota come "risposta mista" e rappresenta una sfida per gli oncologi che si prendono cura di pazienti affetti da cancro.

Per indagare sul motivo per cui alcuni tumori in questi pazienti erano più suscettibili alla resistenza ai farmaci, il team ha poi studiato un modello murino con mutazioni sia EGFR che p53. Hanno scoperto che all'interno dei tumori resistenti di questi topi, molte più cellule tumorali avevano raddoppiato il loro carico genomico, fornendo loro copie extra di tutti i loro cromosomi.

I ricercatori hanno poi trattato in laboratorio le cellule tumorali del polmone, alcune con una sola mutazione dell'EGFR e altre con entrambe le mutazioni, con un inibitore dell'EGFR. Hanno scoperto che dopo cinque settimane di esposizione al farmaco, una percentuale significativamente più elevata di cellule con la doppia mutazione e il doppio carico genomico si era espansa in nuove cellule resistenti al farmaco.

Il professor Charles Swanton, dell'University College di Londra e del Francis Crick Institute, ha affermato: "Abbiamo dimostrato perché avere una mutazione p53 è associato a una peggiore sopravvivenza nei pazienti con cancro polmonare non correlato al fumo, che è una combinazione di mutazioni EGFR e p53 che consentono la duplicazione del genoma. Ciò aumenta il rischio di sviluppare cellule resistenti ai farmaci attraverso l'instabilità cromosomica".

I pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule sono già sottoposti a test per le mutazioni EGFR e p53, ma attualmente non esiste un test standard per rilevare la presenza di duplicazioni dell'intero genoma. I ricercatori stanno già cercando modi per sviluppare un test diagnostico per uso clinico.

Il dott. Crispin Highley, dell'University College di Londra e consulente oncologo presso l'University Hospital di Londra, ha affermato: "Una volta che saremo in grado di identificare i pazienti con mutazioni EGFR e p53 i cui tumori mostrano duplicazioni dell'intero genoma, saremo in grado di trattare questi pazienti in modo più selettivo. Ciò potrebbe significare una sorveglianza più intensiva, una radioterapia o un'ablazione precoce per colpire i tumori resistenti o un uso precoce di combinazioni di inibitori EGFR come l'osimertinib con altri farmaci, inclusa la chemioterapia".