Perché i pazienti non fumatori con tumore al polmone hanno esiti peggiori?

I ricercatori dell'University College London (UCL), del Francis Crick Institute e di AstraZeneca hanno scoperto il motivo per cui i trattamenti mirati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule non funzionano in alcuni pazienti, in particolare in quelli che non hanno mai fumato.

Uno studio pubblicato su Nature Communications dimostra che le cellule del cancro al polmone con due mutazioni genetiche specifiche hanno maggiori probabilità di raddoppiare il loro carico genomico, il che le aiuta a sopravvivere al trattamento e a sviluppare una resistenza ad esso.

Nel Regno Unito, il cancro al polmone è il terzo tipo di cancro più comune e la principale causa di morte per cancro. Circa l'85% dei pazienti con cancro al polmone è affetto da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), ed è il tipo più comune tra i pazienti che non hanno mai fumato. Considerato separatamente, il cancro al polmone nei "non fumatori" è la quinta causa di morte per cancro più comune a livello mondiale.

La mutazione genetica più comune riscontrata nel NSCLC riguarda il gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che consente alle cellule tumorali di crescere più velocemente. È presente in circa il 10-15% dei casi di NSCLC nel Regno Unito, in particolare nei pazienti che non hanno mai fumato.

La sopravvivenza dipende dallo stadio del cancro: solo circa un terzo dei pazienti con NSCLC allo stadio IV e mutazione dell'EGFR sopravvive per tre anni.

I trattamenti per il cancro al polmone che prendono di mira questa mutazione, noti come inibitori dell'EGFR, sono disponibili da oltre 15 anni. Tuttavia, mentre i tumori di alcuni pazienti si riducono con gli inibitori dell'EGFR, altri pazienti, in particolare quelli con un'ulteriore mutazione nel gene p53 (che svolge un ruolo nella soppressione tumorale), non rispondono al trattamento e hanno tassi di sopravvivenza molto peggiori. Ma scienziati e medici non sono stati in grado di spiegarne il motivo.

Per trovare la risposta, i ricercatori hanno rianalizzato i dati degli studi clinici sull'osimertinib, il più recente inibitore dell'EGFR di AstraZeneca. Hanno esaminato le scansioni basali e le prime scansioni di follow-up effettuate dopo diversi mesi di trattamento in pazienti con una mutazione dell'EGFR o una mutazione dell'EGFR e p53.

Il team ha confrontato ogni tumore nelle scansioni, molti di più rispetto a quelli misurati nello studio originale. Hanno scoperto che nei pazienti con sole mutazioni dell'EGFR, tutti i tumori si sono ridotti in risposta al trattamento. Ma nei pazienti con entrambe le mutazioni, mentre alcuni tumori si sono ridotti, altri sono cresciuti, a dimostrazione di una rapida resistenza al farmaco. Questo tipo di risposta, in cui alcune, ma non tutte le aree tumorali, si riducono in risposta al trattamento farmacologico in un singolo paziente, è noto come "risposta mista" e rappresenta una sfida per gli oncologi che si prendono cura dei pazienti oncologici.

Per indagare perché alcuni tumori in questi pazienti fossero più suscettibili alla resistenza ai farmaci, il team ha poi esaminato un modello murino con mutazioni sia dell'EGFR che di p53. Hanno scoperto che, all'interno dei tumori resistenti di questi topi, molte più cellule tumorali avevano raddoppiato il loro carico genomico, conferendo loro copie extra di tutti i loro cromosomi.

I ricercatori hanno poi trattato in laboratorio cellule tumorali polmonari, alcune con una sola mutazione dell'EGFR e altre con entrambe le mutazioni, con un inibitore dell'EGFR. Hanno scoperto che dopo cinque settimane di esposizione al farmaco, una percentuale significativamente maggiore di cellule con doppia mutazione e doppio carico genomico si era moltiplicata in nuove cellule resistenti al farmaco.

Il professor Charles Swanton, dell'University College di Londra e del Francis Crick Institute, ha dichiarato: "Abbiamo dimostrato perché una mutazione di p53 è associata a una peggiore sopravvivenza nei pazienti con tumore al polmone non fumatore, che è una combinazione di mutazioni di EGFR e p53 che consentono la duplicazione del genoma. Questo aumenta il rischio di sviluppare cellule resistenti ai farmaci attraverso l'instabilità cromosomica".

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule sono già sottoposti a test per le mutazioni di EGFR e p53, ma attualmente non esiste un test standard per rilevare la presenza di duplicazione dell'intero genoma. I ricercatori stanno già valutando la possibilità di sviluppare un test diagnostico per uso clinico.

Il Dott. Crispin Highley, dell'University College di Londra e consulente oncologo presso gli University Hospitals di Londra, ha affermato: "Una volta che saremo in grado di identificare i pazienti con mutazioni di EGFR e p53 i cui tumori presentano duplicazioni dell'intero genoma, saremo in grado di trattare questi pazienti in modo più selettivo. Ciò potrebbe significare una sorveglianza più intensiva, una radioterapia o un'ablazione più precoci per colpire i tumori resistenti, o un uso più precoce di combinazioni di inibitori dell'EGFR come l'osimertinib con altri farmaci, inclusa la chemioterapia".