Scoperto il primo meccanismo di deterioramento cognitivo nella schizofrenia

La storia classica della schizofrenia è "neuroni e sinapsi". Ma prove crescenti suggeriscono che anche la sostanza bianca sia interessata, ovvero gli oligodendrociti, le cellule che mielinizzano gli assoni e supportano metabolicamente i neuroni. Ricercatori di Monaco e colleghi hanno affrontato il problema "da entrambe le estremità": da un lato, hanno coltivato oligodendrociti e i loro precursori da cellule pluripotenti indotte umane (hiPSC) e hanno osservato come il rischio genetico per la schizofrenia ricade su di loro. Dall'altro, hanno formato una coorte clinica "traduzionale" e selezionato i pazienti in base ai segni di risonanza magnetica per immagini di disturbi della sostanza bianca. Il risultato, in parole povere: la genetica della schizofrenia è associata a disturbi del programma oligodendrocitario e, nei pazienti con sostanza bianca "cattiva", i loro oligodendrociti iPSC già in coltura hanno un aspetto e un comportamento diversi: più ramificati e con un programma di segnalazione/proliferazione alterato.

Contesto dello studio

Per lungo tempo, la schizofrenia è stata considerata principalmente un disturbo "neuro-sinaptico". Tuttavia, ampi progetti di risonanza magnetica hanno dimostrato che i pazienti presentano una diffusa compromissione della sostanza bianca: il pattern di risonanza magnetica in diffusione (riduzione dell'AF, aumento dell'RD) è meglio spiegato dai disturbi della mielinizzazione. Questo è importante anche in termini di tempistica: la formazione attiva della sostanza bianca avviene dalla prima infanzia all'adolescenza e termina nella prima età adulta, proprio quando la maggior parte delle persone manifesta l'insorgenza dei sintomi. Ciò significa che non solo i neuroni, ma anche gli oligodendrociti (OL), cellule "mielinizzatori", che determinano la velocità di conduzione e la consistenza delle reti, possono partecipare alla patogenesi.

Questa linea è supportata da studi post-mortem e da ulteriori studi "omici": nella schizofrenia, vengono descritti una diminuzione del numero di oligodendrociti, alterazioni nell'espressione dei geni della "mielina", alterazioni morfologiche e persino uno squilibrio dei lipidi della mielina; inoltre, la carenza di mielina è associata a deterioramento cognitivo e a un'elaborazione più lenta delle informazioni. In altre parole, parte della sindrome potrebbe derivare dall'"estremità bianca", attraverso un difetto nel supporto degli oligodendrociti e nella mielinizzazione delle vie di conduzione.

Dal punto di vista genetico, la schizofrenia è un disturbo poligenico ad elevata ereditarietà. Le prime analisi GWAS hanno riscontrato il maggiore arricchimento nei set neuronali, ma sempre più dati indicano un contributo dell'oligodendrolinea. La domanda chiave sorge spontanea: è secondaria ai neuroni o parzialmente autonoma? È difficile testare questo aspetto in tessuti umani viventi, quindi vengono utilizzati modelli di cellule iPSC con differenziamento mirato in precursori e cellule ol mature (inclusi protocolli accelerati con sovraespressione di SOX10/OLIG2/NKX6.2, il cosiddetto approccio SON). Tali sistemi ci permettono di vedere direttamente come il rischio genetico "cade" sul programma ol.

Un nuovo articolo su Translational Psychiatry colma queste lacune: gli autori dimostrano che le firme trascrizionali iPSC-OL/OPC sono arricchite nelle associazioni GWAS della schizofrenia e, nei pazienti preselezionati per anomalie prominenti della sostanza bianca al DTI, le loro iPSC-OL in coltura presentano una morfologia iperramificata e vie di segnalazione/proliferazione interrotte. Questo disegno supporta il contributo cellulo-autonomo dell'OL e suggerisce un approccio pratico: stratificare i sottotipi di pazienti per DTI/sostanza bianca e testare interventi "mielinocentrici" esattamente dove l'asse oligodendrocitario è più vulnerabile.

Come è stato testato?

Gli autori hanno confrontato i trascrittomi dei loro hiPSC-oligodendrociti/OPC con dati monocellulari provenienti da tessuto umano post-mortem e hanno generato set di geni per stadi di differenziazione; quindi, hanno eseguito un arricchimento competitivo utilizzando le statistiche GWAS aggregate della schizofrenia (strumento MAGMA). Parallelamente, è stata eseguita una risonanza magnetica con tensore di diffusione in una coorte clinica (N = 112) di persone con schizofrenia e controlli sani, e i partecipanti sono stati stratificati in base al grado di compromissione della sostanza bianca utilizzando parametri DTI; cellule cutanee/sanguigne sono state prelevate dal sottogruppo con grave compromissione, riprogrammate in hiPSC e differenziate in oligodendrociti (pazienti N = 8, controlli N = 7). In queste cellule "personalizzate" sono stati valutati la morfologia (ramificazione, lunghezza delle ramificazioni, numero di nodi) e il trascrittoma.

Risultati principali

• Le firme oligodendrocitiche sono arricchite nella genetica della schizofrenia. I profili hiPSC-OPC/OL erano ben correlati con i dati post-mortem umani e i loro set di geni hanno mostrato un arricchimento significativo nelle associazioni GWAS della schizofrenia, indicando un contributo cellula-autonomo dell'oligodendrolineaggio.
• La morfologia dell'OL "maturo" nei pazienti è alterata. Nelle cellule iPSC-OL del gruppo schizofrenico, gli autori hanno osservato una maggiore lunghezza totale delle ramificazioni e un numero maggiore di "giunzioni", ovvero un'iperramificazione rispetto ai controlli.
• La segnalazione e la proliferazione sono "disattivate". L'analisi trascrittomica ha mostrato una disregolazione delle vie di segnalazione e divisione degli oligodendrociti, che è logicamente associata a cambiamenti morfologici.
• Connettività cerebrale in vivo. La strategia di selezione tramite DTI-sostanza bianca (disturbi di conduzione ampi, molto probabilmente dovuti alla mielina) ha contribuito a individuare esattamente i pazienti in cui la componente "oligo" è più pronunciata, e questa caratteristica è stata "trasferita" alla capsula di Petri.

Perché è importante?

La schizofrenia è poligenica e il rischio genetico è da tempo considerato quasi interamente "neuronale". Questo lavoro aggiunge l'anello mancante: parte del rischio si manifesta direttamente negli oligodendrociti e non si limita alle conseguenze secondarie della disfunzione neuronale. Le implicazioni pratiche sono duplici. In primo luogo, gli approcci mielinocentrici (modulazione della maturazione degli oligodendrociti, rimielinizzazione) acquisiscono un punto d'appoggio biologico più solido, soprattutto per i sintomi di elaborazione delle informazioni e i deficit cognitivi, strettamente associati alla sostanza bianca. In secondo luogo, la stratificazione per DTI può aiutare a identificare un sottotipo di pazienti in cui l'asse oligodendrocitario è fondamentale e in cui è possibile testare interventi mirati.

Quali sono le novità nei metodi e perché puoi fidarti

Il team si è basato su un protocollo già convalidato di differenziazione oligodendrocitaria "accelerata" di hiPSC sovraesprimenti SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) e ha abbinato attentamente i dati "cellulari" con i profili post-mortem umani, evitando le tipiche insidie (sbavatura della variabilità durante la sovraintegrazione, correzioni conservative per confronti multipli). È fondamentale che la parte clinica non si sia limitata alla diagnosi: l'approccio DTI ha permesso di "collegare" i fenotipi cellulari alle singole caratteristiche della sostanza bianca. Nel complesso, ciò aumenta la fiducia nelle conclusioni sulla componente cellula-autonoma.

Come si concilia questo con i dati precedenti?

Ampi studi multicentrici di risonanza magnetica hanno dimostrato che la sostanza bianca è ampiamente alterata nella schizofrenia e che la configurazione degli indici DTI assomiglia molto a un difetto di mielinizzazione, la funzione stessa di cui sono responsabili gli oligodendrociti. Studi post-mortem hanno riscontrato una diminuzione del numero di oligodendrociti, alterazioni nell'espressione dei geni della "mielina" e alterazioni morfologiche negli oligodendrociti. Il nuovo articolo "cuce" ordinatamente questi tre livelli – genetica, cervello in vivo e cellula – in un'unica linea causale.

Cosa potrebbe significare questo in futuro?

• Biomarcatori di sottotipo: le combinazioni di parametri DTI con marcatori circolanti/cellulari dei percorsi degli oligodendrociti possono costituire la base per la stratificazione e la prognosi dei risultati cognitivi.
• Nuovi punti di intervento. Il percorso di maturazione delle OL, la regolazione della loro ramificazione e proliferazione: candidati per la modulazione farmacologica e l'"accompagnamento" alla riabilitazione cognitiva.
• Piattaforme iPSC per lo screening. OL personalizzato da pazienti con gravi disturbi da DTI: un comodo banco di prova per testare composti che influenzano mielina/ramificazione/segnalazione.

Restrizioni

Si tratta di uno studio di associazione: suggerisce fortemente che la genetica della schizofrenia sia legata alle caratteristiche funzionali degli oligodendrociti, ma non dimostra che la correzione di un gene specifico "curi" il fenotipo. Il sottoinsieme "cellulare" è piccolo (8 pazienti/7 controlli) e la selezione DTI, sebbene intelligente, rende i risultati rappresentativi di un sottotipo con significative anomalie della sostanza bianca. Infine, la morfologia ramificata non è una misura diretta della mielina; è necessaria una conferma a livello di conduttività elettrica e rimielinizzazione.

In breve - tre tesi

• Il rischio genetico per la schizofrenia è aumentato nei programmi genici degli oligodendrociti/OPC; il contributo di questa linea è cellula-autonomo.
• Nei pazienti con anomalie della sostanza bianca, gli oligodendrociti iPSC in coltura presentano una morfologia iperramificata e percorsi di segnalazione/proliferazione interrotti.
• La strategia DTI → iPSC-OL fornisce una base di lavoro per test personalizzati e interventi mirati che prendono di mira la mielinizzazione e la funzione cognitiva.

Fonte: Chang M.-H. et al. La modellazione con iPSC rivela associazioni genetiche e alterazioni morfologiche degli oligodendrociti nella schizofrenia. Translational Psychiatry, 16 agosto 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x