Uno studio dimostra come l'HPV riprogramma le cellule immunitarie per favorire la crescita del cancro

Un team del Norris Cancer Center della Keck School of Medicine (USC) ha dimostrato come il papillomavirus umano di tipo 16 (HPV16) aiuti i tumori a eludere la sorveglianza immunitaria. Due oncoproteine del virus, E6 ed E7, inducono le cellule del microambiente a secernere interleuchina-23 (IL-23). Questo segnale inibisce l'azione dei linfociti T nell'uccidere le cellule infette e tumorali. In un modello murino, il blocco dell'IL-23 ha migliorato significativamente l'effetto di un vaccino terapeutico contro l'HPV, prolungando la sopravvivenza rispetto a entrambe le strategie da sole.

Contesto dello studio

Il papillomavirus umano (HPV), in particolare il ceppo HPV16, è il principale agente causale del cancro cervicale e di una percentuale significativa di tumori orofaringei. Il vaccino preventivo Gardasil-9 protegge in modo affidabile, ma solo prima dell'infezione, pertanto si stanno attivamente sviluppando vaccini terapeutici per i pazienti già infetti e malati, il cui scopo è addestrare i linfociti T a riconoscere gli antigeni virali (E6/E7) e distruggere il tumore. La loro efficacia clinica è ancora limitata e variabile, il che ci costringe a ricercare le cause dell'"inibizione immunitaria" direttamente nel microambiente tumorale e a trovare modi per aggirarla.

I tumori HPV-positivi presentano meccanismi di evasione immunitaria ben descritti: le oncoproteine E6/E7 riprogrammano le vie di segnalazione delle cellule ospiti, alterano l'equilibrio delle citochine e promuovono un microambiente "freddo", con una bassa attività delle cellule T citotossiche e una predominanza di popolazioni soppressive. È stato precedentemente dimostrato che E6/E7 potenzia i segnali proinfiammatori ma immunosoppressivi (come l'IL-6) e attenua parte della risposta innata; il nuovo lavoro dell'USC si concentra sul ruolo dell'IL-23 come collegamento chiave attraverso il quale E6/E7 "riprogramma" le cellule circostanti e indebolisce la pressione delle cellule T sul tumore. È questo circuito "E6/E7 → ↑IL-23 → inibizione delle cellule T" che potrebbe spiegare perché i vaccini terapeutici non funzionano al massimo delle loro potenzialità.

Un dettaglio di importanza pratica: l'asse IL-23 è già disponibile come farmaco. Gli anticorpi monoclonali contro la subunità p19 dell'IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) e contro p40 (ustekinumab, IL-12/23) sono da tempo utilizzati nella psoriasi e in altre malattie immuno-infiammatorie, hanno regimi posologici chiari e un profilo di sicurezza. Questo crea una "scorciatoia" per testare strategie di combinazione in oncologia: un vaccino terapeutico contro l'HPV + blocco dell'IL-23 per rimuovere il freno immunitario locale nel tumore.

Da una prospettiva clinica, il passo successivo è ovvio: confermare nell'uomo che l'inibizione dell'IL-23 "slega davvero le mani" delle cellule T indotte dal vaccino e migliora il controllo dei tumori associati all'HPV (cervice, orofaringe). Gli autori dell'USC indicano esplicitamente tale piano e sottolineano che i risultati preliminari sono stati ottenuti in sistemi cellulari e topi; pertanto, sono necessari studi di fase iniziale con biomarcatori di inclusione (livelli di IL-23, firme E6/E7) ed endpoint ben ponderati (infiltrazione delle cellule T, risposta clinica, sopravvivenza). In una prospettiva più ampia, l'asse IL-23 potrebbe essere rilevante anche per un sottoinsieme di tumori non-HPV in cui questa citochina è elevata, ma ciò richiederà una validazione separata.

Perché è importante?

L'HPV-16 è il principale ceppo cancerogeno del virus: è responsabile di oltre la metà dei casi di cancro cervicale e di circa il 90% dei tumori della gola associati all'HPV. Il vaccino preventivo Gardasil-9 offre un'eccellente protezione, ma solo prima dell'infezione. Pertanto, in tutto il mondo si stanno testando attivamente vaccini terapeutici (per i soggetti già infetti e malati), il cui scopo è addestrare i linfociti T a riconoscere le proteine E6/E7 e ad attaccare il tumore. La loro efficacia è ancora disomogenea: un nuovo studio ne spiega una delle ragioni e suggerisce una combinazione: vaccino + bloccante dell'IL-23.

Come funziona (il meccanismo in tre fasi)

1. Proteine virali E6/E7 → rilascio di IL-23. Il tumore e le cellule circostanti vengono "riprogrammati" in una modalità pro-infiammatoria ma immunosoppressiva.
2. IL-23 → Inibizione delle cellule T. Le cellule T proliferano e citotossificano ulteriormente: il tumore cresce.
3. Blocco dell'IL-23 → vaccino "libero gioco". Gli anticorpi contro l'IL-23 ripristinano la funzionalità delle cellule T; nei topi, la combinazione con il vaccino è più efficace di entrambi i metodi singolarmente.

Cosa è stato mostrato esattamente

I ricercatori hanno impiantato tumori HPV16 nei topi e hanno somministrato un vaccino terapeutico, inducendo linfociti T specializzati contro gli antigeni virali. In provetta, l'aggiunta di IL-23 ha ridotto la capacità di questi linfociti T di dividersi e uccidere il loro bersaglio. Nei modelli viventi, la neutralizzazione di IL-23 ha aumentato il numero di linfociti T killer nel tumore; la combinazione con il vaccino ha provocato una risposta immunitaria più potente e una sopravvivenza più lunga rispetto a entrambi gli approcci da soli. Parallelamente, gli scienziati hanno monitorato in che modo E6/E7 potenzia l'IL-23 analizzando RNA e cromatina.

Traduzione in linguaggio clinico

La buona notizia: gli inibitori dell'IL-23 sono già approvati dalla FDA (per la psoriasi, ecc.), il che accelera il percorso verso la sperimentazione clinica in oncologia, in combinazione con i vaccini terapeutici contro l'HPV. La logica è semplice: il vaccino crea linfociti T "affilati" e l'anti-IL-23 impedisce al tumore di disattivarli. Gli autori stanno già sviluppando un proprio candidato vaccino e prevedono di testare la combinazione.

Contesto e confini

Questa è una fase preclinica: sistemi cellulari e topi. Prima degli esseri umani, ci sono fasi di valutazione della sicurezza e della progettazione degli studi (dosi, selezione dei pazienti, biomarcatori di inclusione). Tuttavia, notizie indipendenti sottolineano: il meccanismo dell'IL-23 come "freno" sulle cellule T nei tumori HPV sembra convincente e la strategia di combinazione è ragionevole.

Per chi è particolarmente rilevante?

• Pazienti con tumori cervicali e orofaringei associati all'HPV in cui è espressa la via di segnalazione E6/E7 → IL-23.
• Coloro che partecipano o intendono partecipare a sperimentazioni sul vaccino terapeutico contro l'HPV (la prossima ondata potrebbe essere quella delle combinazioni con anti-IL-23).
• Potenzialmente - alcuni tumori non-HPV (ad esempio alcuni tumori della vescica o dei testicoli) in cui l'IL-23 è elevato, ma questo aspetto deve ancora essere testato.

Cosa sarà importante nella ricerca futura

• Progettazione della sperimentazione clinica: selezione degli endpoint (infiltrazione delle cellule T, clearance virale, risposta tumorale), vaccino → regimi anti-IL-23 o viceversa.
• Biomarcatori di selezione: livelli di IL-23, espressione di E6/E7, firme trascrizionali tumorali calde/fredde.
• Combinazioni più ampie dei vaccini: anti-PD-1/PD-L1, adiuvanti locali, radioterapia: come combinare correttamente le sinergie.
• Rischi dell'immunosoppressione: controllo delle infezioni e delle esacerbazioni associate all'uso a lungo termine degli inibitori dell'IL-23.

In breve: cosa portare con sé

• L’HPV16 “rieduca” il microambiente tumorale tramite IL-23, disattivando le cellule T antitumorali.
• Il blocco dell'IL-23 nei topi potenzia l'azione di un vaccino terapeutico contro l'HPV e prolunga la sopravvivenza.
• Si sta delineando una via rapida verso la clinica: gli inibitori dell'IL-23 sono già sul mercato (per altre indicazioni).
• Il passo successivo è la sperimentazione clinica combinata sugli esseri umani.

Fonte: Keck School of Medicine, comunicato stampa USC (19 agosto 2025).