Vitamina D contro le malattie infiammatorie intestinali: dalla carenza alla terapia mirata

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) - morbo di Crohn e colite ulcerosa - hanno da tempo cessato di essere solo una questione di immunità. Una nuova revisione pubblicata su Nutrients traccia una linea di demarcazione tra i dati accumulati: la vitamina D non riguarda solo "le ossa", ma anche un moderatore della risposta immunitaria, del microbiota e dell'integrità della barriera intestinale, e la sua carenza nei pazienti con IBD è associata a una maggiore attività della malattia, a una peggiore guarigione della mucosa, a infezioni e a rischi osteoporotici. Gli autori auspicano una transizione dal formale "finisci la tua vitamina" a una gestione personalizzata del livello di 25(OH)D, tenendo conto del fenotipo della IBD, della terapia e delle comorbilità.

La vitamina D agisce tramite il recettore VDR presente nell'epitelio intestinale e nelle cellule immunitarie. Inibisce le risposte proinfiammatorie Th1/Th17, supporta i regolatori T, riduce TNF-α/IL-6/IL-17/IFN-γ e aumenta IL-10 e TGF-β. Parallelamente, rafforza la funzione barriera: aumenta l'espressione delle proteine delle giunzioni strette (claudina, occludina, ZO), agisce sullo strato di mucina e ne mantiene sotto controllo la permeabilità. Infine, attraverso il suo effetto sul microbiota, aumenta la percentuale di batteri produttori di acido butirrico (ad esempio Faecalibacterium prausnitzii ) e di peptidi antimicrobici (catelicidina, β-defensine). Nel complesso, questo spiega perché bassi livelli di 25(OH)D nei pazienti con IBD spesso "rimano" con riacutizzazioni.

Contesto dello studio

Le malattie infiammatorie intestinali (MICI) - morbo di Crohn e colite ulcerosa - sono in aumento in tutto il mondo e si manifestano sempre più spesso in giovane età. La loro patogenesi è multicomponente: predisposizione genetica, disbiosi del microbiota, difetti della barriera epiteliale e disregolazione dell'immunità innata/adattativa (con la risposta Th1/Th17 che supera i regolatori T). In questo contesto, la vitamina D non può più essere considerata una "vitamina delle ossa": è un ormone secosteroide con un recettore VDR nell'epitelio intestinale e nelle cellule immunitarie, che influenza la trascrizione di centinaia di geni, le giunzioni mucose strette, la produzione di peptidi antimicrobici e la "regolazione fine" dell'infiammazione.

Nei pazienti con IBD, la carenza di 25(OH)D è particolarmente comune: è influenzata da malassorbimento e steatorrea durante l'infiammazione attiva, diete restrittive, resezioni intestinali, terapia steroidea/PPI a lungo termine, scarsa esposizione al sole e ridotta attività fisica. Bassi livelli di 25(OH)D negli studi osservazionali sono associati a una maggiore attività della malattia, frequenti riacutizzazioni, ricoveri ospedalieri, complicanze infettive e rischio di perdita ossea. La plausibilità biologica di tali associazioni è supportata dai seguenti meccanismi: la vitamina D sposta l'equilibrio delle citochine verso la tolleranza (↓TNF-α/IL-6/IL-17/IFN-γ; ↑IL-10), rafforza la barriera (claudina/occludina/ZO-1), modula la composizione del microbiota (inclusi i produttori di butirrato) e riduce la permeabilità della mucosa.

Tuttavia, i dati di intervento rimangono eterogenei. Gli studi randomizzati e prospettici variano per dosi e forme di vitamina D (D3/D2), livelli basali di 25(OH)D, soglie di "sufficienza" target, durata del follow-up ed endpoint (indici clinici, calprotectina fecale, guarigione endoscopica). Vi sono segnali che l'ottimizzazione dello stato di vitamina D possa migliorare il controllo dell'infiammazione e la qualità della vita, ed essere associata a una migliore risposta alla terapia biologica (anti-TNF, ecc.), ma le inferenze causali e le "prescrizioni" terapeutiche richiedono ancora RCT standardizzati. Vengono inoltre discussi i modificatori genetici (polimorfismi VDR ed enzimi del metabolismo della vitamina D) che possono spiegare le differenze di risposta tra i pazienti.

Da qui l'obiettivo attuale della revisione: raccogliere dati clinici e meccanicistici eterogenei, per abbandonare l'approccio "una dose unica per tutti" e puntare a una gestione personalizzata dello stato di 25(OH)D nei pazienti con IBD, tenendo conto del fenotipo della malattia, dell'attività infiammatoria, dell'indice di massa corporea, del rischio di malassorbimento, della terapia concomitante e della stagionalità. L'obiettivo pratico è integrare la gestione della vitamina D nel percorso standard di gestione delle IBD, insieme a ferro e calcio: monitoraggio regolare della 25(OH)D, intervalli target chiari, algoritmi di correzione e valutazione della sicurezza (calcio, funzionalità renale), in modo che la barriera, il microbiota e la risposta immunitaria non funzionino "fuori sincrono", ma a favore della remissione.

Cosa ha mostrato esattamente la recensione?

• La carenza è comune. I pazienti con IBD spesso iniziano con bassi livelli di 25(OH)D; questo è associato all'attività della malattia, a una remissione più lenta e a complicazioni (tra cui infezioni e perdita ossea).
• La biologia è corretta. L'ormone D agisce simultaneamente su tre circuiti patogenetici: immunità, barriera, microbiota, il che significa che l'intervento è biologicamente plausibile.
• Esistono già spunti terapeutici. I dati sull'aggiunta di vitamina D alla terapia standard sono stati sistematizzati: con l'ottimizzazione dei livelli di 25(OH)D, si osservano più spesso un migliore controllo dell'infiammazione e una migliore qualità della vita; vengono inoltre discusse le interazioni con farmaci biologici (anti-TNF, vedolizumab, ustekinumab).
• È necessaria "precisione". Gli autori propongono di passare dall'approccio "una dose per tutti" a un approccio di precisione: scegliere la forma/dose, il livello target e la frequenza del monitoraggio in base al fenotipo della malattia infiammatoria intestinale, al peso corporeo, alla terapia concomitante e al rischio di malassorbimento.

Perché questo è importante per i medici? Perché la vitamina D non colpisce solo lo scheletro. Nei pazienti immunodepressi, la sua carenza è associata a una maggiore suscettibilità alle infezioni; nei pazienti con infiammazione attiva, a una compromissione della guarigione della mucosa. La revisione ci ricorda anche i "piccoli dettagli" genetici: i polimorfismi nei geni del pathway VDR e della vitamina D possono spiegare le differenze nella risposta alla terapia (inclusi i fattori biologici). Nel complesso, questo è un argomento a favore della gestione sistemica dello stato di 25(OH)D come parte del pathway delle malattie infiammatorie intestinali.

Cosa significa questo per le persone affette da IBD in questo momento

• Controllare la 25(OH)D. Ogni 3-6 mesi, a seconda della stagione, del peso corporeo, del fenotipo della malattia infiammatoria intestinale, dell'attività fisica e della terapia. I valori bassi devono essere riportati al range "di lavoro" discusso con un gastroenterologo.
• Discutere la forma e il dosaggio. In caso di malassorbimento e infiammazione attiva, spesso sono necessari dosaggi più elevati e un monitoraggio rigoroso. Il regime terapeutico richiesto è determinato dal medico, tenendo conto dei rischi di ipercalcemia e delle interazioni farmacologiche.
• Non solo capsule. Anche il sole, la dieta (pesce grasso, alimenti fortificati) e il peso corporeo sono leve importanti. Ottimizzare la dieta e il peso corporeo ne potenzia l'effetto.

Una parte metodologica importante della revisione riguarda i ponti meccanicistici. Nel contesto delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), la vitamina D:

• riduce l’espressione delle citochine proinfiammatorie e “sposta” l’equilibrio delle cellule T verso la tolleranza;
• rafforza le giunzioni epiteliali strette e riduce la permeabilità della barriera;
• supporta i commensali e gli acidi grassi a catena corta, che a loro volta riducono l'infiammazione;
• può modificare la risposta alla terapia biologica (suggerimenti negli studi osservazionali e nelle sottoanalisi genetiche).

Cosa dovrebbero fare le cliniche e i sistemi sanitari?

• Includere lo screening con 25(OH)D nel percorso standard per la malattia infiammatoria intestinale (all'inizio e in modo dinamico).
• Nei protocolli, scrivere gli intervalli target e gli algoritmi di correzione per diversi scenari (remissione/esacerbazione, BMI>30, malassorbimento, steroidi/farmaci biologici).
• Supportare la ricerca sulla nutrizione di precisione: selezione di dosi “personali”, tenendo conto della genetica VDR e del microbiota come possibili modificatori della risposta.

Naturalmente, la revisione non è uno studio randomizzato. Ma riassume in modo chiaro i meccanismi, l'epidemiologia osservazionale e i segnali clinici, nonché la tabella di marcia per il futuro: ampi RCT con esiti "hard" (remissione, ospedalizzazione, intervento chirurgico), chiari livelli target di 25(OH)D e stratificazione per fenotipo di malattia infiammatoria intestinale (IBD) e terapia concomitante. Fino ad allora, l'approccio sensato è quello di gestire la carenza in modo proattivo, come parte di una strategia multidisciplinare di controllo delle IBD.

Conclusione

Nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD), la vitamina D non è più una “vitamina del cambiamento”, ma un modulo di immunità, barriera e microbiota; il suo stato dovrebbe essere monitorato e corretto in modo sistematico, come facciamo con il ferro o il calcio.

Fonte: Dell'Anna G. et al. Il ruolo della vitamina D nelle malattie infiammatorie intestinali: dalla carenza a terapie mirate e strategie nutrizionali precise. Nutrients. 2025;17(13):2167. https://doi.org/10.3390/nu17132167