Lo studio evidenzia la necessità di terapie specifiche per il tipo di cellula per l'HIV

I ricercatori dell'Università dell'Illinois hanno dimostrato l'importanza di prendere di mira specifici tipi di cellule nel trattamento dell'HIV. Il loro studio, pubblicato negli Proceedings of the National Academy of Sciences, è uno dei primi a esaminare gli effetti differenziali o specifici del tipo cellulare della modulazione della latenza dell'HIV sulle cellule mieloidi. Cellule, un tipo di cellula immunitaria prodotta nel midollo osseo.

Uno dei maggiori ostacoli all'eliminazione dell'infezione da HIV è la gestione della latenza, ovvero il periodo durante il quale una cellula infetta rimane dormiente e non può produrre virus. Le cellule HIV latenti si raccolgono nel corpo in luoghi noti come serbatoi. I serbatoi latenti sono problematici perché possono iniziare a produrre virus in qualsiasi momento.

L'eradicazione completa della malattia richiederà la rimozione di tutte le cellule latenti dal corpo o una resistenza permanente agli stimoli di attivazione. Tuttavia, la riattivazione può essere causata da una varietà di fattori, inclusi i segnali che dirigono la differenziazione delle cellule mieloidi.

La regolazione della latenza dell'HIV nei macrofagi derivati da monociti (MDM) può comportare un rischio di diffusione virale. La differenziazione dei monociti in macrofagi può causare la riattivazione dell'HIV, promuovendo potenzialmente la diffusione virale nei tessuti (in alto a sinistra). Il candidato clinico, Auranofin, riduce il DNA virale nel sangue e promuove la latenza dell’HIV nelle cellule T e nei monociti, ma provoca la riattivazione dell’HIV nell’MDM (in basso a sinistra). In MDM, ipotizziamo che l'inibizione di TrxR da parte di Auranofin porti all'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che causano l'attivazione di NF-κB e l'attivazione del promotore LTR dell'HIV (a destra). L'inibizione di TrxR riduce potenzialmente la riduzione del substrato consentendo alla proteina Tat di rimanere prevalentemente ossidata, dove può legarsi al TAR e avviare la trascrizione dell'HIV. Fonte: Atti dell'Accademia nazionale delle scienze (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Per molti anni, la ricerca su una cura per l'HIV si è concentrata su due approcci noti come "shock and kill" e "block and lock". Il primo funziona in combinazione con la terapia antiretrovirale per attivare le cellule latenti infette e ucciderle attraverso l'apoptosi, o morte cellulare programmata, mentre il secondo fa sì che le cellule infette entrino in uno stato latente profondo dal quale non possono riattivarsi da sole.

La ricerca su queste tecniche si è tradizionalmente concentrata su un tipo di globuli bianchi chiamati cellule T, che rappresentano il bersaglio principale dell'infezione da HIV. Tuttavia, i serbatoi latenti non sono costituiti esclusivamente da cellule T; infatti, contengono dozzine di tipi cellulari diversi, ciascuno con i propri modelli unici di espressione genetica dell'HIV.

"Esiste un'enorme diversità di cellule, anche all'interno di un singolo lignaggio", ha affermato Collin Kieffer, professore associato di microbiologia e autore dell'articolo. "La variabilità nella risposta in questi serbatoi aumenta con ogni nuovo tipo di cellula".

Alexandra Blanco, una studentessa laureata nel laboratorio di Kieffer, voleva studiare i tipi di cellule che erano stati trascurati nella ricerca tradizionale sull'HIV. Concentrandosi sulle cellule mieloidi, ha generato una libreria di cloni contenente 70 popolazioni di monociti latentemente infetti. Blanco ha quindi analizzato le popolazioni clonali e le loro risposte all'attivazione. Le risposte variavano in modo significativo, evidenziando la grande diversità all'interno di un singolo tipo di cellula.

Questa osservazione solleva una nuova domanda: diversi tipi di cellule mostrano davvero risposte diverse ai trattamenti di latenza dell'HIV? In effetti, i risultati del loro studio hanno dimostrato che alcune terapie anti-HIV latenti possono promuovere la latenza nelle cellule T e nei monociti, mentre nei macrofagi possono invertire la latenza.

"Non tutte le cellule del corpo sono uguali", ha affermato Kieffer. "Quindi ha senso che non tutte le cellule infette rispondano al virus allo stesso modo".

Il loro articolo evidenzia la necessità che i futuri trattamenti per l'HIV prendano in considerazione tutti i tipi di cellule e come ciascuna cellula potrebbe rispondere a potenziali terapie.

I loro risultati si basano sulla ricerca di Roy Dar, un ex professore di bioingegneria dell'Illinois il cui laboratorio ha studiato l'eterogeneità nell'espressione genica dell'HIV.

"Lui ha iniziato e noi l'abbiamo preso in mano e portato dove è ora", ha affermato Kieffer. "Quindi la collaborazione ha davvero dato il via a questi risultati. Si è trasformata in una nuova direzione per il nostro laboratorio e ne siamo davvero entusiasti".

Un'ulteriore e inaspettata scoperta dell'analisi di Blanco ha rivelato cambiamenti nelle dimensioni e nella forma delle cellule in risposta all'infezione, suggerendo che l'HIV potrebbe alterare la morfologia cellulare. Il prossimo obiettivo di Blanco è determinare i meccanismi biologici alla base di questi cambiamenti fenotipici.

Kieffer e i membri del suo laboratorio non vedono l'ora di replicare i loro risultati, che sono stati in gran parte ottenuti su una linea cellulare, nelle cellule primarie. Replicare i risultati in un modello più simile all'uomo migliorerebbe la rilevanza clinica dello studio, ha spiegato Kieffer.

"Vorremmo fare screening più ampi su cellule T, monociti e macrofagi per identificare potenziali farmaci che potrebbero funzionare in tutti questi tipi di cellule", ha affermato Blanco. "Potremmo trovare ancora più molecole che non si comportano in modo specifico per un tipo di cellula".