Gli scienziati hanno scoperto un nuovo meccanismo immunosoppressivo nel cancro al cervello

Il professore associato Filippo Veglia, Ph.D., e il suo team presso il Wistar Institute hanno scoperto un meccanismo chiave mediante il quale il glioblastoma, un tumore cerebrale grave e spesso fatale, sopprime il sistema immunitario in modo che il tumore possa crescere senza incontrare resistenza da parte dei meccanismi di difesa dell'organismo.

La loro scoperta è stata pubblicata nell'articolo "Glucose-driven histone lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma" in Immunity.

"La nostra ricerca dimostra che i meccanismi di autoconservazione del cancro, se sufficientemente compresi, possono essere utilizzati contro la malattia in modo molto efficace", ha affermato il dott. Veglia.

"Non vedo l'ora di continuare la ricerca sui meccanismi di immunosoppressione metabolica nel glioblastoma e speriamo di continuare a saperne di più su come comprendere e combattere meglio questo cancro".

Finora, si è studiato poco su come i macrofagi derivati dai monociti e la microglia creino un microambiente tumorale immunosoppressivo nel glioblastoma.

Il laboratorio di Weglia ha studiato i meccanismi cellulari dell'immunosoppressione nel glioblastoma e ha scoperto che, con il progredire del glioblastoma, i macrofagi derivati dai monociti iniziano a superare in numero la microglia, il che indica che la predominanza dei macrofagi derivati dai monociti nel microambiente tumorale è benefica per il cancro in termini di elusione della risposta immunitaria.

In effetti, i macrofagi derivati dai monociti, ma non la microglia, hanno bloccato l'attività delle cellule T (cellule immunitarie che distruggono le cellule tumorali) nei modelli preclinici e nei pazienti. Il team lo ha confermato valutando modelli di glioblastoma preclinico con numeri artificialmente ridotti di macrofagi derivati da monociti.

Come previsto, i modelli con meno macrofagi maligni nel microambiente tumorale hanno mostrato risultati migliori rispetto ai modelli di glioblastoma standard.

Il glioblastoma rappresenta poco più della metà di tutti i tumori maligni che insorgono nel cervello e la prognosi per i pazienti a cui è stata diagnosticata questa malattia è estremamente scarsa: solo il 25% dei pazienti sopravvive al primo anno dopo la diagnosi. Il glioblastoma è pericoloso non solo per la sua posizione nel cervello, ma anche per il microambiente tumorale immunosoppressivo, che rende il glioblastoma resistente a promettenti immunoterapie.

Programmando alcune cellule immunitarie, come i macrofagi (macrofagi e microglia derivati da monociti), per lavorare a favore del tumore piuttosto che contro di esso, il glioblastoma crea un microambiente tumorale per se stesso che consente al cancro di crescere in modo aggressivo eludendo la funzione antitumorale risposte immunitarie.

Scoprire il meccanismo

Dopo aver confermato il ruolo dei macrofagi derivati dai monociti, il laboratorio di Weglia ha poi cercato di capire esattamente come queste cellule immunitarie associate al cancro agiscono contro il sistema immunitario.

Hanno sequenziato i macrofagi per determinare se le cellule presentavano modelli di espressione genica anormali che potrebbero indicare geni che svolgono un ruolo nell'immunosoppressione e hanno anche esaminato i modelli metabolici dei macrofagi per capire se l'espressione genica anormale era correlata al metabolismo.

L'analisi dei geni e del metabolismo li ha portati al metabolismo del glucosio. Una serie di test ha dimostrato che i macrofagi derivati da monociti con aumentato metabolismo del glucosio ed espressione di GLUT1, il principale trasportatore del glucosio, bloccavano la funzione delle cellule T rilasciando interleuchina-10 (IL-10).

Il team ha dimostrato che il glioblastoma interrompe il metabolismo del glucosio in questi macrofagi, facendoli diventare immunosoppressori.

Lattilazione istonica e suo ruolo

I ricercatori hanno scoperto che la chiave dell'attività immunosoppressiva dei macrofagi derivati da monociti associati al metabolismo del glucosio risiede in un processo chiamato "lattilazione degli istoni". Gli istoni sono proteine strutturali nel genoma che svolgono un ruolo chiave nell'espressione di geni come IL-10 in determinati contesti.

Metabolizzando rapidamente il glucosio, i macrofagi derivati dai monociti producono lattato, un sottoprodotto del metabolismo del glucosio. Gli istoni possono diventare "lattilati" (ovvero, il lattato è integrato negli istoni) in modo tale che l'organizzazione degli istoni promuove l'espressione di IL-10, che è prodotta dai macrofagi derivati dai monociti per supportare la crescita delle cellule tumorali.

Soluzione del problema

Ma come si può fermare l'attività immunosoppressiva dei macrofagi derivati da monociti associati al metabolismo del glucosio? Il dottor Veglia e il suo team hanno identificato una possibile soluzione: PERK, un enzima identificato come regolatore del metabolismo del glucosio e dell'espressione GLUT1 nei macrofagi.

In modelli preclinici di glioblastoma, il targeting per PERK ha interrotto la lattilazione degli istoni e l'attività immunosoppressiva dei macrofagi e, quando combinato con l'immunoterapia, ha bloccato la progressione del glioblastoma e ha indotto un'immunità a lungo termine che ha protetto il cervello dalla ricrescita del tumore, suggerendo che il targeting per l'istone PERK l'asse della lattazione può essere una strategia praticabile per combattere questo cancro al cervello mortale.