Trattamento dell'obesità attraverso l'inibizione del recettore NMDA mirato al GLP-1

In un recente studio pubblicato su Nature, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo farmaco bimodale, MK-801, che tratta con successo l'obesità, l'iperglicemia e la dislipidemia in modelli murini di metabolismo malattie combinando l'antagonismo del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) con l'antagonismo del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1).

Il recettore NMDA è un importante canale ionico cerebrale che influenza l'omeostasi del peso corporeo. L'obesità è associata alla neurotrasmissione glutamatergica e alla plasticità sinaptica mediata dai recettori NMDA.

Nei topi, l'inibizione della funzione del recettore NMDA nel tronco cerebrale aumenta l'assunzione di cibo a breve termine, ma l'antagonismo di questi recettori nell'ipotalamo diminuisce l'assunzione di cibo e il peso corporeo.

Gli inibitori del recettore NMDA come MK-801 e memantina determinano un ridotto aumento di peso nei ratti e una ridotta assunzione di cibi appetibili nei roditori e nei primati non umani. Questi antagonisti sopprimono anche le abbuffate negli esseri umani.

In questa recensione, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo composto, MK-801, che combina un antagonista di piccole molecole con un agonista peptidico per il trattamento dell'obesità. p>

MK-801 fornisce un modificatore del recettore ionotropico di piccole dimensioni che prende di mira il recettore accoppiato alla proteina G. Per evitare problemi associati al blocco non specifico dei recettori NMDA, il team ha creato una combinazione di farmaci a base di peptidi, tra cui l'inibitore del recettore NMDA MK-801 e un analogo del GLP-1.

Hanno utilizzato un legame disolfuro riducibile per progettare meccanismi sensibili al redox per mediare il rilascio intracellulare di MK-801, consentendo l'attività cellulare additiva degli agonisti del GLP-1 e degli antagonisti dell'NMDA.

I ricercatori hanno sviluppato MK-801 scindendo e purificando i peptidi dopo aver prodotto un legante disolfuro e valutato la capacità del composto di trasmettere la protrazione. Hanno funzionalizzato il legante disolfuro dopo aver reagito con un farmaco contenente ammina.

Sono stati valutati in vitro utilizzando la cromatografia liquida a ultra-prestazioni (UPLC) a fase inversa e test di trasferimento energetico a risonanza bioluminescente (BRET).

Sono stati creati anche coniugati contenenti vari analoghi peptidici, tra cui il peptide YY (PYY), il peptide insulinotropico del glucosio (GIP) e un coagonista GIP/GLP-1. Questi coniugati possono aumentare l'efficacia della perdita di peso.

I ricercatori hanno esaminato le caratteristiche glucometaboliche di MK-801 nel modello murino diabetico db/db e nei ratti maschi doppi Sprague-Dawley (SD). Hanno studiato il profilo avverso di MK-801-GLP-1, in particolare i suoi effetti su ipertermia e iperlocomozione.

Hanno eseguito studi di fenotipizzazione metabolica e di calorimetria indiretta utilizzando topi DIO C57BL/6J. Dopo aver determinato il dosaggio, hanno valutato gli effetti metabolici in vivo, confrontando MK-801-GLP-1 con la terapia e i veicoli MK-801.

Il team ha confermato l'efficacia di MK-801-GLP-1 nella gestione del bilancio energetico normalizzando il peso corporeo e la massa grassa rispetto ai gruppi di controllo della stessa età.

Hanno condotto studi trascrittomici comparativi per determinare gli effetti del coniugato sul tronco cerebrale e sul sistema di ricompensa mesolimbico. La differenza significativa nella perdita di peso tra i due trattamenti può complicare l'interpretazione dei cambiamenti nella regolazione trascrizionale.

Le iniezioni sottocutanee giornaliere di MK-801 hanno portato a riduzioni dose-dipendenti dell'assunzione di cibo e del peso corporeo. La terapia cronica, d'altro canto, aumenta l'ipertermia e l'iperlocomozione, rendendola inadatta alla gestione dell'obesità.

In vari modelli di roditori di malattia metabolica e obesità, il trattamento con la combinazione MK-801-GLP-1 ha corretto in modo significativo l'obesità, il diabete e la dislipidemia.

Differenze significative nelle risposte proteomiche e trascrittomiche delle cellule ipotalamiche associate alla plasticità sinaptica e alla trasmissione glutamatergica indicano che il coniugato può causare cambiamenti neurostrutturali nei neuroni che esprimono il peptide-1 simile al glucagone.

I benefici di perdita di peso di MK-801 potrebbero essere dovuti a una combinazione di effetti sul bilancio energetico e abitudini alimentari interrotte. Gli effetti bidirezionali dell'inibizione dell'NMDA nella dieta possono ridurre l'efficacia della perdita di peso dell'esposizione sistemica all'antagonismo dell'NMDA.

La significativa efficacia nella perdita di peso del coniugato MK-801-GLP-1, così come i forti cambiamenti ipotalamici nelle proteine e nelle trascrizioni associate alla neuroplasticità del recettore NMDA, indicano che i cambiamenti nella biodistribuzione del composto causati dal peptide simile al glucagone Il targeting regolato da -1 può efficacemente bypassare il rilascio di MK-801 alle afferenze vagali e colpire le cellule neuronali nel nucleo del tratto solitario (NTS).

MK-801-GLP-1 ha ridotto il peso corporeo in modo sinergico nei topi, determinando una riduzione del peso v/v del 23% rispetto alle monoterapie a dosaggio.

Nei topi DIO, una singola iniezione di GLP-1 o MK-801-GLP-1 ha ridotto i livelli di glucosio nel sangue, ma il trattamento equimolare con MK-801 non ha avuto effetti significativi sulla glicemia.

Dopo nove giorni, il gruppo trattato con la combinazione MK-801-GLP-1 aveva perso il 15% del peso, rispetto al 3,5% del gruppo con l'analogo GLP-1 originale.

Lo studio ha dimostrato che una strategia molecolare bimodale che combina l'antagonismo del recettore NMDA e l'antagonismo del recettore del peptide-1 simile al glucagone potrebbe correggere con successo l'obesità, l'iperglicemia e la dislipidemia nei modelli murini di malattie metaboliche.

Questo metodo dimostra la fattibilità dell'utilizzo del targeting regolato da peptidi per creare una modulazione cellula-specifica dei recettori ionotropici e il potenziale terapeutico dell'agonismo unimolecolare combinato del recettore del peptide-1 glucagone-simile e dell'antagonismo del recettore NMDA per la gestione sicura ed efficace dell'obesità. Sono necessari ulteriori studi per esaminare gli effetti sulla perdita di peso di MK-801 in ambito clinico.